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CFDA发布人工颈椎间盘假体和髋关节假体系统等2项注册审查原则

2017-02-20 10:34
小伊琳
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3.产品灭菌确认

对于经辐照灭菌的产品,需明确辐照剂量及相关的验证报告,具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。

对于经环氧乙烷灭菌的产品,需提供灭菌结果确认和过程控制报告,具体可参照GB 18279系列标准。

非灭菌包装的终产品,应明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据,建议根据WS310.2-2009《医院消毒供应中心第2部分清洗消毒及灭菌技术操作规范》。

4.产品有效期(货架寿命)的验证资料

灭菌产品应参照《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》提供产品有效期(货架寿命)的验证资料。不同包装、不同灭菌方式的产品应分别提供验证资料。灭菌验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中应明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据;老化试验后需要对包装完整性和包装强度的评价试验,如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等;若申请人提供其他医疗器械产品的灭菌验证资料,则应提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。

对于非灭菌产品,产品有效期的确定应该建立在科学试验的基础上,如稳定性试验,其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立产品的有效期。因此,申请人在申报产品注册时应提供产品有效期(包括产品性能稳定性保证期限)的验证报告及内包装材料信息。

(三)生产制造信息

1.详述产品的生产过程,提供生产工艺流程图;

2.明确特殊过程和关键工艺(如烧结涂层等),提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料;

3.明确表面处理工艺(如喷砂、喷丸、等离子喷涂、烧结涂层、阳极氧化等);

4.明确生产工艺中涉及的各种加工助剂(如切削液、粘结剂、抛光剂等)质量控制标准;

5.明确产品的清洗过程,提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。

(四)临床评价资料

髋关节假体应在满足注册法规要求的前提下,可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价,并按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。

对于需要进行临床试验的,应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求实施。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告。开展临床试验研究时,在临床试验方案制定中建议考虑以下因素,包括但不限于:

1.临床试验单元

一个注册单元内的产品,申请人应根据预期申报的适用范围不同(初次置换、假体翻修、肿瘤关节置换),划分为不同的临床试验单元进行试验。

2.临床试验设计类型

考虑产品为髋关节永久性替代植入物,属于较高风险医疗器械,为了保证试验结果的真实客观性和可比性,建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。

如果申请人采用非随机平行对照研究,在疗效评价时,有可能由于基线不均衡而导致无法客观的评价试验结果,申请人应提供充分的理由解释结果的客观性和真实性。

如有证据表明同类全髋关节假体在实际临床使用中表现良好,且本次申报产品在设计及生产工艺未发生实质变化,可在临床试验设计中应用单组目标值法,即临床试验不设立对照组。

3.入选、排除标准

受试者应从需要进行全髋关节置换术治疗的一般诊断人群中选出。申请人及临床研究机构应根据申报产品的设计特征及其适用范围制定其临床试验的入选/排除/退出标准,不符合所有入选标准或者符合任何一项排除标准的研究对象应被排除。举例如下:

初次置换用骨水泥型全髋关节假体临床试验入选标准:

(1)患者年龄在18-80岁,性别不限,低于50岁的患者应有手术的紧迫性诉求。

(2)患者骨骼已成熟。

(3)患者应具有全髋关节置换手术适应证。例如:原发性退变性髋关节骨关节炎、老年股骨颈头下型或头颈型骨折、股骨头缺血坏死进入第IV期、髋臼发育不良所致的髋关节骨关节炎、类风湿关节炎或强直性脊柱炎等全身疾病髋关节受累、发育性髋脱位患者髋部严重疼痛及活动障碍、髋部创伤后骨关节炎、陈旧性髋臼骨折、难以良好手术复位的髋关节内骨折。

(4)受试侧患肢为初次接受全髋关节置换。

(5)术前,受试者或监护人愿意并且能够签署知情同意书。

排除标准:

(1)患者神经肌肉功能不全(例如:麻痹、肌溶解或外展肌无力)会导致术后髋关节不稳定或步态异常。

(2)患者精神上无能力或者不能理解参与研究的要求。

(3)酗酒者或吸毒者、药物滥用者。

(4)预计依从性差。

(5)肥胖BMI>35。

(6)已知患者对一种或多种植入的材料有过敏史。

(7)髋关节或身体其他部位存在活动性感染病灶。

(8)髋关节周围具有严重的骨质疏松、代谢性骨病、放射性骨病、肿瘤。

(9)孕妇或哺乳期妇女。

(10)髋关节发育不良CROWE分级3、4级。

(11)体质虚弱或因全身其他疾病不能耐受手术者,预期寿命不足2年。

(12)受试者合并的其他疾病限制其参加研究,不能依从随访或影响研究的科学性完整性。

(13)受试者入选前曾参加过其他药物、生物制剂或医疗器械临床研究而未达到主要研究终点时限者。

对于翻修型髋关节假体、肿瘤型髋关节假体等产品,应根据产品特点制定入选标准和排除标准。

4.受试者退出标准及退出受试者的处理

退出标准

(1)受试者撤回知情同意书;

(2)严重违反临床试验方案;

(3)研究者认为不再适合继续进行临床试验者;

(4)在临床试验期间妊娠的妇女;

(5)受试者死亡;

(6)受试者失访;

(7)申请人要求终止临床试验。

退出受试者的处理

(1)所有退出受试者均应保留全部源数据和源文件。当受试者退出后,研究者应采取多种形式如电话、邮件等尽可能与受试者联系,询问理由;

(2)将终止临床试验的时间和原因详细记录在病例报告表上;

(3)因不良事件而脱落者如经随访最终判断与试验器械存在因果关系,必须记录在CRF表中,并通知申请人。对因不良事件而终止试验的病人必须随访至不良事件得到解决或稳定。

(4)《医疗器械临床试验质量管理规范》规定的其他相关事宜。

5.临床试验持续时间与窗口期

临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得,研究病例至少随访至12个月以上。建议在手术前、术后、6周、3个月、6个月、12个月的髋关节置换假体系统的临床研究数据进行收集。如术后即刻的X射线平片,每次随访建议包括患者主诉、体格检查、X线平片、关节功能评分、以及指导患者功能康复等内容。

6.临床试验评价指标及判定标准

临床试验纳入病例一般应为单侧髋关节置换,如病患需行双侧置换,应在单侧植入至少3个月后,经过评价不会对另外一侧产生影响,方可施行髋关节置换。否则双侧置换病例应选取疗效相对差的一侧进行评价。

(1)主要评价指标

①主要评价指标:术后12个月评分分数、术前术后12个月评分改变分数、或术后12个月评分“优良率”(即:置换髋关节假体后评分达到优、良的比例。)

②评分方法:初次置换型、翻修型髋关节可采用Harris评分(见附3),Harris评分满分100分,90分以上为优,80-89分为良,70-79分为可,小于70分为差;肿瘤型髋关节可采用MSTS评分(见附4),该系统满分30分,≥24分定义为优,18-23分定义为良,12-17分定义为中,≤11分定义为差。

(2)次要评价指标

①X射线平片参数:申请人应制定影像学成功的标准并进行评价。同时关注假体周围透亮线的形成(骨水泥质量、异位骨化、假体松动)、骨质溶解、假体位置变化(头颈假体下沉、髋臼假体的倾斜角度变化、髋臼假体的内移或上移、股骨柄颈干角的变化有无内翻或外翻等)、关节脱位等的发生率。

②生存率:根据取出或者包括取出髋关节假体的任何一部分的病例来计算假体的生存率。发生1例与上述产品质量相关的严重不良事件,判定临床试验失败。

③不良事件发生率。

④并发症发生率:须对并发症发生的类型、数量、比例进行统计分析,并论证其与植入髋关节假体的相关性。

7.对照产品的选择

对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于单一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。申请人应提供对照产品的选择依据。

8.样本量的估算

申请人应提供样本量足以评价所申报产品安全性和有效性的统计学证据,包括以下内容:对照组与试验组主要评价指标相同试验条件(同样的适应证人群、治疗时间、随访时间等)下的预期疗效、预期的组间差异、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率、所用到的样本量计算公式、所有的计算过程及使用的统计学软件、引用的参考文献等。

申请人应根据产品的性能指标选择对照品,并采用经典的统计学方法及国内外公认的统计学软件计算样本量。

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