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美诺恒康从肿瘤相关抗原寻找靶点,开发通用治疗型mRNA癌症疫苗

2019-07-29 09:52
动脉网
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20世纪60年代初,mRNA首次被发现;70年代,科学家通过脂质体将mRNA递送到细胞中;90年代,由于RNA递送技术足够成熟,可以支持基于mRNA的疫苗和癌症免疫治疗的临床前研究。

此后,mRNA疗法开始显示出预防和治疗广泛疾病(包括血友病、心肌梗塞、艾滋病和多种癌症)的潜力。以Moderna、BioNTech和CurVac为首的多家公司使用mRNA去激发免疫反应, 开发mRNA疫苗, 为疫苗开发提供了一条独特而富有创造性的途径。mRNA技术正普遍受到投资者和国际制药巨头的青睐。

太仓美诺恒康生物技术有限公司(简称“美诺恒康”)成立于2013年,以外包服务起家。随着肿瘤疫苗成为生物技术领域的新晋宠儿,美诺恒康转战肿瘤疫苗领域,着手研发mRNA肿瘤疫苗。短短1年多,美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗便完成了概念验证(Proof of Concept)。

在临床前动物药效学实验中,美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗在胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域取得了良好的肿瘤抑制生长效果。

厚积薄发 从外包服务到自主研发

1986年,美诺恒康的创始人兼总经理吴晨衍从厦门大学生物化学专业毕业,1992年,他获得了中科院上海生化所硕士学位。1993年,吴晨衍前往美国深造,并于1998年在纽约州立大学布法罗分校获得博士学位。

在哈佛大学从事博士后研究1年之后,他于1999年加入辉瑞 (Pfizer),分别在美国加利福尼亚州、密执根州和英国的研发中心工作达11年之久。作为辉瑞的资深首席科学家,吴晨衍博士负责新药研发,非常熟悉新药开发流程,在分子克隆、细胞生物学、药物筛选、动物药效学实验等方面有着非常丰富的经验。

2010年底,吴晨衍博士回国,2年之后,创立了美诺恒康,开展重组蛋白和重组抗体的表达外包服务。谈及为何从事外包服务,吴晨衍博士说道:“创业之时,主要考虑到企业需要有自我造血机能,提高公司的自我生存能力。此外,进行外包服务的同时可以建立分子生物学和细胞生物学实验室,组建重组抗体和蛋白哺乳动物细胞高效表达平台,培训员工,为将来自主研发新药创造条件。”

美诺恒康的实验室面积达400多平米,可进行DNA克隆、DNA提取、细胞培养、重组蛋白和重组抗体表达纯化等诸多工作。在进行外包服务期间,美诺恒康与不少大客户开展了广泛而深入的合作,公司具备了自我造血机能,实现了收支平衡。然而,吴晨衍博士一直在思考转型之路:“外包服务不能体现公司的价值,我们希望可以通过自主研发新药,将公司价值最大化。”

用mRNA制成的肿瘤疫苗既简单又有效,已经在临床研究中取得了很好的效果。2017年7月,《Nature》杂志报道了mRNA疫苗在临床上快速治愈黑色素瘤患者的成功案例;2018年,《Nature》将肿瘤疫苗研发视为“2018年生物医学技术突破之一”。吴晨衍博士表示:“随着研究热点从PD-1抗体转向mRNA肿瘤疫苗,公司转型研发mRNA肿瘤疫苗是大势所趋。”

2018年初,美诺恒康停止外包服务,开始集中精力,潜心研发mRNA肿瘤疫苗。得益于过去5年的积累,美诺恒康的实验平台已经非常完善,员工也积累了十分丰富的研发经验, 这使得公司的mRNA肿瘤疫苗研发工作得以快速推进。仅仅1年多的时间,公司就完成了概念验证。

从肿瘤相关抗原寻找靶点 研发通用治疗型疫苗

mRNA疫苗比传统疫苗更安全。由于mRNA是在细胞质起作用,不需要运送穿越难以逾越的细胞核膜,因此mRNA疫苗不会整合进入靶细胞的基因组,也就不存在诱发癌症的风险。

另外,mRNA在体内会经历一个自然的降解过程,安全性便有了更好的保障。mRNA疫苗可以快速制备。通常生产一种传统流感疫苗需要至少5到6个月的时间,而mRNA疫苗可以实现标准化生产,在10天内就可以生产出所需疫苗。

免疫原性方面,mRNA疫苗能够诱导B细胞和T细胞免疫应答,能引起免疫记忆效果,可以传递更多有效抗原,一次表达多个抗原,这是传统疫苗所无法比拟的。

与Moderna和BioNTech开发的个性化疫苗不同,美诺恒康是从肿瘤相关抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)寻找靶点,开发通用治疗型疫苗。吴晨衍博士指出,个性化疫苗的制备周期较长,通常需要3到6个月;个性化疫苗设计出来的Epitope(表位抗原)没有经过实验验证, 有30%至50%几率没有疗效;基因突变的发生频率在黑色素瘤中比较高,找到黑色素瘤专一的新生抗原可能性较大,然而大多数癌症基因突变发生频率较低,找到癌症专一的新生抗原可能性比较小;此外,个性化疫苗价格昂贵,这也是它的最大缺点。

吴晨衍博士说:“基于个性化疫苗的以上缺点,美诺恒康决定研发通用治疗型疫苗,为癌症患者提供性价比较高的mRNA肿瘤疫苗。”

研发mRNA肿瘤疫苗的第一步是确定靶点。“选择肿瘤靶点的时候,我们尽可能把在多数癌症种类中出现频率高的靶点考虑进去,使肿瘤疫苗的治疗覆盖面更广。”吴晨衍博士指出。

美诺恒康选定了三个癌症基因靶点,覆盖了33种癌症种类中的28种,一旦研发成功,这种疫苗可以适用多个癌症种类,有着良好的市场效益。确定靶点之后,下一步是通过电脑软件设计表位抗原。

最终,美诺恒康根据每个靶点设计了9个表位抗原。经过筛选,公司最终选定了16个表位抗原,分别克隆到2个载体,进行进一步评估。

在直肠癌动物试验模型中,美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗显示出了非常优异的肿瘤抑制效果,能够让肿瘤体积彻底归零。经过疫苗处理后,19只老鼠中,有13只老鼠肿瘤体积缩小归零,占比达到68%。

肿瘤体积归零小鼠在第49天左右前腿分别重新接种CT26 和 Gene3-CT26 癌细胞,在未加任何处理的情况下这些肿瘤归零小鼠不会结瘤,具有很好的抗肿瘤疗效,表明有记忆性T细胞存在。

在第77天重新接种肝癌细胞H22,在第94天TGI达到92.2%,表明疫苗具有长期抗肿瘤免疫保护效果,针对肝癌也有很好的疗效。

此外,mRNA肿瘤疫苗在胰腺癌动物模型中也显示出肿瘤生长抑制疗效。在第一次实验中,吴晨衍博士发现:美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗的肿瘤生长抑制率达到了41%,并且没有明显的副作用;而阳性化疗药物顺铂的肿瘤生长抑制率虽达到55%,但副作用十分明显。

胰腺癌被称为“癌症之王”,目前尚没有大分子或是小分子药物被证明能够有效抑制胰腺癌。美诺恒康正在修改实验方案,希望使mRNA肿瘤疫苗对胰腺癌有更好的抑制效果。如果研发成功,mRNA肿瘤疫苗的价值将十分可观。

目前,美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗正在申请中国专利,以推动产品尽快进行市场转化。

寻找融资 推进下一步研发

吴晨衍指出:“过去7年,投资机构对PD-1和PD-L1抗体等研究热点的投资都得到了不错的回报。毫无疑问,mRNA肿瘤疫苗是制药行业新的投资热点。”美诺恒康正在寻求3000万元融资,以推进下一步的研发工作。

美诺恒康计划将融资所得资金用于新建GMP实验室,制备mRNA疫苗,并将脂肪纳米颗粒(Lipid Nano Particle,LNP)制备工作外包出去(公司正在与专利公司讨论专利授权,并与具备大规模LNP生产能力同时又有GMP资质的欧美公司洽谈外包事宜)。公司还计划将这笔资金用于开展动物药效学实验,以及用大鼠、猴子进行安全评估。

“如果融资顺利,美诺恒康将在完成融资后的1至2年内完成LNP专利授权和生产、毒理实验、药效学实验等临床申报前的工作。”吴晨衍博士说,“临床申报前的相关工作完成后,美诺恒康计划在中国和美国同时提交IND申请”。

吴晨衍博士指出,目前有许多可用的靶点尚未开发出来,一旦开发成功,mRNA癌症疫苗的治疗效果将会更为显著,更多的癌症患者可以得到更好的救治。“在未来的2到3年内,美诺恒康会选择新的肿瘤相关抗原作为靶点,扩大公司产品研发管线。”

文 | 焦艳丽

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