侵权投诉
订阅
纠错
加入自媒体

肿瘤靶向治疗新方向:细胞竞争机制

2021-06-14 11:04
陈述根本
关注

文/陈根

结直肠癌 (CRC) 又称大肠癌,是胃肠道中常见的恶性肿瘤。在现有的癌症类型中,肝癌、胃癌、食管癌的发病率都在下降,而结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌等发病率却一直在上升,尤其是结直肠癌,已经成为继肺癌和乳腺癌之后的第三大癌症。我国年均新发结直肠癌病例达13万,并以年均4%增幅不断攀升。

大多数结直肠癌起始于异常的腺窝,后逐渐演变成息肉,最终发展为结肠直肠癌,整个过程可长达 5 - 15 年。在内在分子机制层面,大多数结直肠癌是通过WNT通路的永久激活而启动的,而这种激活通常发生在肠道干细胞中肿瘤抑制基因APC的突变之后。

陈根:肿瘤早期,细胞如何竞争?

APC 的突变可诱导肠内细胞克隆增加,防止细胞死亡或阻断分化,从而提高 APC 突变细胞的相对适应度。细胞增加后,肠道干细胞中Apc的突变会通过引导β-catenin的磷酸化和降解,负调控WNT信号转导,从而打破WNT激动剂和拮抗剂间的平衡,最终诱发早期的结直肠癌。因为直接靶向WNT信号通路十分复杂,所以一直没有对结直肠癌非常有效的治疗策略。

这对这一问题,近日,科学家通过肠道干细胞抑制Apc突变,恢复了野生型细胞的竞争力,提高了正常细胞的健康程度,为结直肠癌高危人群提供了预防新策略。

NOTUM 基因是Apc突变早期阶段的一个关键中介。其本身可以通过去除WNT 上棕榈酸酯修饰的羧酸酯酶或者抑制WNT与其受体结合,使WNT通路丧失功能。此外,在机制层面Apc突变型细胞可以调控WNT信号的关键旁分泌负因子,进而抑制野生型肠道干细胞的功能。

根据WNT靶基因的表达,人类结直肠癌可以分为配体依赖(RSPO-fusion / RNF43-mutant)和配体不依赖(APC-mutant)亚型,激活WNT信号通路的不同突变方式(APC vs RSPO或RNF43)将通过相应分子机制来实现突变克隆固定,NOTUM 可以定位为Apc驱动下肠道肿瘤的治疗靶点。

简而言之,Apc突变抑制了野生型细胞的活性,同时打破了WNT通路激动剂和拮抗剂的平衡,诱发了早期肠道癌症的形成;而NOTUM 基因是Apc突变早期阶段的关键中介,可以定位为治疗靶点。

这种细胞竞争的现象为肿瘤的发生机制提供了另一个维度的解释,同时也为未来肿瘤的靶向治疗提供了新的研究方向。

<
声明: 本文由入驻维科号的作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表OFweek立场。如有侵权或其他问题,请联系举报。

发表评论

0条评论,0人参与

请输入评论内容...

请输入评论/评论长度6~500个字

您提交的评论过于频繁,请输入验证码继续

暂无评论

暂无评论

文章纠错
x
*文字标题:
*纠错内容:
联系邮箱:
*验 证 码:

粤公网安备 44030502002758号