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mRNA疫苗在感染性疾病的研究进展

2021-09-01 09:41
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以mRNA为基础的治疗代表了一个相对新颖和高效的药物类别。最近发表的几项研究强调了mRNA疫苗在治疗不同类型的恶性肿瘤和传染病方面的潜在疗效,这些疾病中传统的疫苗策略不能引起保护性免疫反应。

传染病疫苗是目前mRNA疗法中最领先的应用。目前正在进行临床前试验和临床使用的大多数mRNA疫苗都是以单次给药的形式注射到皮肤、肌肉或皮下,在那里它们被免疫或非免疫细胞吸收并转化为抗原,展示给T细胞和B细胞。

截至2019年底,15种针对传染病的候选mRNA疫苗已进入临床试验,当时,人们认为mRNA疫苗至少还需要5-6年才能获得监管部门的批准。但是,当2020年初COVID-19大流行横行世界时,这些期望就被颠覆了。在接下来的几个月里,mRNA疫苗的研发、制造和部署都进入了飞速跨越的阶段。

SARS-CoV-2疫苗

大多数SARS-CoV-2候选疫苗对病毒表面的棘突蛋白产生免疫反应。棘突蛋白与其宿主细胞表面的受体血管紧张素转换酶2结合。然后,细胞的跨膜丝氨酸蛋白酶2将附着的棘突蛋白切开,该蛋白酶诱导构象变化,暴露棘突蛋白的融合肽并促进与细胞或内体膜的融合。通常,疫苗mRNA编码的抗原要么是全长棘突蛋白,要么是棘突蛋白的受体结合域。

截至2021年6月18日,185个CVID-19疫苗候选处于临床前开发阶段,另外102个已进入临床试验。在临床试验中,19种为mRNA疫苗。2020年12月11日,辉瑞的BNT162b2疫苗获得了FDA的紧急授权,成为第一个获准用于人体的mRNA药物。一周后,Moderna疫苗mRNA-1273也被授权在美国使用。最终,它们是第一批在美国、英国、加拿大和其他几个国家获得授权的SARS-CoV-2疫苗。

辉瑞和BioNTech共同开发了五种mRNA候选疫苗,它们编码棘突蛋白抗原的变体。两个主要候选药物BNT162b1和BNT162b2使用Acuitas Therapeutics的可电离脂质ALC-0315和核苷修饰的mRNA,其中所有尿苷被N1甲基假尿苷取代,以增强mRNA翻译。BNT162b1编码三聚体分泌型棘突蛋白的受体结合域,而BNT162b2编码全长SARS-CoV-2棘突糖蛋白,S2亚基中有两个脯氨酸替换,将蛋白锁定在融合前构象。

在两种疫苗的第一阶段试验中,都可诱导高滴度的中和抗体,并产生强烈的CD4+和CD8+反应,伴有轻度至中度不良反应。两种候选疫苗耐受性良好且有效,但只有BNT162b2疫苗因其较轻的全身和局部不良反应而进入II/III期试验。在第三阶段试验中,BNT162B2显示了95%的整体预防和90~100%的疗效。

Moderna与国立卫生研究院合作开发了mRNA-1273。该疫苗使用了可电离脂质SM-102制备LNP,该LNP封装N1甲基假尿苷修饰的mRNA。该序列编码SARS-CoV-2棘突蛋白,带有两个脯氨酸替换,赋予融合前构象。

在1期临床试验中, mRNA-1273非常有效且耐受性良好。在涉及30420名志愿者的III期试验中,两支100μg剂量疫苗的预防率为94.1%,注射部位的局部疼痛是最常见的副作用。第二次给药后,一半的志愿者报告了中度至重度系统性副作用(例如疲劳、肌肉疼痛、关节疼痛),这些副作用在48小时内消失。

尽管辉瑞和Moderna公司生产的疫苗已证明具有良好的疗效和安全性,但它们对冷链储存的需求带来了保障的巨大困难。mRNA-1273可在4-8℃下储存持续一个月,而BNT162b2则需要在-60℃条件下储存。

CureVac的候选疫苗CVnCoV在5℃下可稳定储存3个月。CVnCoV使用Acuitas Therapeutics(可能是ALC-0315)的可电离脂质和编码具有两个脯氨酸替代物的全长棘突蛋白的未修饰mRNA。在第一阶段临床试验中,志愿者产生的中和抗体与CVID-19恢复期患者相似,耐受性良好。然而不幸的是,在包括4万人的III期临床试验中,CVnCoV仅显示出47%的疗效。中期分析表明,CVnCoV的较低疗效归因于新出现的SARS-CoV-2变异。

目前,CureVac正与GSK合作,开发第二代候选药物——CV2CoV,该药物经过优化,以增强相对于CVnCoV的翻译和免疫原性。CV2CoV使用来自人类羟基类固醇17-β-脱氢酶4基因的5′UTR和来自人类蛋白酶体20S亚单位β3基因的3′UTR。在临床前研究中,CV2CoV在体外显示出比CVnCoV高1.8倍的蛋白表达,并在大鼠中诱导针对B.1.1.7、B.1.1.298和B.1.351变体的高滴度交叉中和抗体。

另一种耐热候选疫苗ARCoV由中国人民解放军军事科学院与Walvax生物技术公司合作开发,可以在25℃稳定一周。ARCoV编码棘突蛋白的受体结合域。在临床前研究中,在食蟹猴中可诱导高SARS-CoV-2特异性IgG抗体和强病毒中和滴度。尽管CVnCoV和ARCoV热稳定性背后的原因尚不清楚,但mRNA二级结构、较小的mRNA大小、GC含量和脂质可能是重要因素。

其它一些mRNA候选疫苗也正在研制中。LNP-nCoVsaRNA由伦敦帝国理工学院和Acuitas Therapeutics合作开发,编码全长棘突蛋白。目前,正在使用0.1–1?g剂量递增方案进行I期临床试验评估(ISRCTN17072692),其使用了所有候选mRNA疫苗中最低的RNA剂量。

另一种自扩增mRNA疫苗候选物ARCT-021(也称为LUNAR-COV19)由Arcturus公司利用其专有的LUNAR脂质载体和自转录和复制RNA(STARR)平台开发。它编码全长融合前棘突蛋白。

流感病毒疫苗

全世界每年约有29万至65万人死于流感病毒。目前的疫苗以促进病毒进入的病毒血凝素蛋白为靶标。传统的流感疫苗是生长在鸡蛋中的灭活流感病毒,生产时间长,纯化困难。此外,病毒会在鸡蛋中发生变异以获得最佳生长,有时会使它们在人类中无效。

因此,确实需要替代的抗原靶点和生产方法。体外转录的合成mRNAs可以满足这一需求,并确保在出现全新流感毒株时快速生产疫苗。例如,2013年,基于LNP(DLinDMA)的自我扩增mRNA疫苗在中国H7N9爆发后8天内迅速研制成功,然而不幸的是,由于当时没有用于mRNA制造的GMP设施,未能进行临床试验。

也有人致力于研制一种不需要每年修改的通用流感疫苗。这种疫苗可以对几种流感病毒株和亚型产生免疫力。在2012年首次展示的流感mRNA疫苗,三次皮内注射在小鼠中分别诱导针对H1N1和H5N1毒株的同源和异源免疫。

值得注意的是,不易发生突变的血凝素保守柄区最近已成为一种新型通用疫苗靶标。还有另一项研究使用LNPs来递送50ng剂量的mRNA,编码三种保守的流感蛋白:神经氨酸酶、核蛋白和基质-2离子通道蛋白以及血凝素柄区。令人难以置信的是,这种微小的mRNA剂量产生了广泛的保护性抗体。

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