寨卡病毒疫苗

寨卡病毒感染于1947年首次被发现，感染寨卡病毒的患者通常无症状或出现发热、皮疹和肌肉疼痛等轻微症状。然而，寨卡病毒在2015－2016年美洲流行期间成为全球健康危机，该病毒在怀孕期间导致严重胎儿神经畸形和胎儿死亡。膜和包膜蛋白（prM－E）是针对寨卡病毒的mRNA疫苗常见的抗原选择，因为针对prM－E的中和抗体可以防止病毒融合。

Moderna与华盛顿大学医学院合作，开发了一种改良的prM－E mRNA，其中包含E蛋白中的突变融合环形表位。两个10?g剂量的mRNA可保护小鼠免受寨卡病毒攻击，并减少登革热增强抗体的产生。这些令人鼓舞的临床前结果促进了I期试验的进行，中期结果表明，疫苗mRNA－1893在10天内诱导94－100％的血清转阳，耐受性良好。

此外，另一项研究使用被动免疫方法，利用基于角鲨烯的纳米载体递送编码ZIKV中和抗体的mRNA。对于免疫系统受损而无法合成自身抗体的免疫缺陷患者来说，这是一种很有吸引力的方法。

HIV病毒疫苗

全球范围内，艾滋病毒目前影响3800万人，预计到2030年将影响多达4200万人。尽管已进行了30年的研究，但尚未开发出有效的疫苗，这主要是因为HIV包膜蛋白具有显著的抗原性多样性以及隐藏关键包膜蛋白表位“聚糖屏障”。几项临床前研究已经使用了多种载体，包括阳离子纳米乳剂、DOTAP／DOPE脂质体、Polymers和可电离LNP，它们在不同程度看到了一些效果。这些研究表明，除了有效的载体外，新的抗原对于有效地靶向HIV是非常关键的。

呼吸道合胞病毒疫苗

呼吸道合胞病毒是全球急性下呼吸道感染的主要原因。每年，估计有60000名5岁以下儿童死亡，超过14000名65岁以上的人死亡。

目前的RSV候选疫苗主要针对高度保守的F蛋白。尽管一些候选者由于中和抗体滴度不足而未能通过临床试验，但对F蛋白构象的新发现表明，针对融合前构象接种疫苗可产生优异的中和抗体反应。这一发现有望改进未来的疫苗设计。

Moderna正在评估编码融合前F蛋白的三种单剂量候选疫苗：mRNA－1172和mRNA－1777用于成人，以及mRNA－1345用于儿童。在I期临床试验中，mRNA－1777诱导RSV中和抗体产生强烈的体液反应，CD4＋T细胞对RSV F蛋白产生反应，且无严重不良事件。mRNA－1345的序列已被进一步设计和密码子优化，以增强相对于mRNA－1777的翻译和免疫原性。接种后1个月，mRNA－1345产生的中和抗体滴度约为mRNA－1777的八倍。最终，Moderna的目标是将mRNA－1345与其儿科人类偏肺病毒／副流感病毒3型（hMPV／PIV3）候选疫苗mRNA－1653整合，并用单一配方为儿童接种针对三种不同病原体的疫苗。

埃博拉病毒疫苗

埃博拉病毒（EBOV）于1976年首次被确定为导致埃博拉病爆发的病原体。这种病毒性出血热在2014－2016年西非埃博拉疫情中夺走了11000多条生命。2019年，FDA批准了一种基于重组水泡性口炎病毒（VSV）的埃博拉疫苗（rVSV－EBOV）。尽管与未接种疫苗相比，rVSV－EBOV在预防埃博拉传播方面的有效性为97．5％，但临床试验注意到一些安全问题（例如急性关节炎和皮疹）。

抗EBOV的mRNA疫苗可能比这种基于病毒的疫苗更安全，因为它们不会在体内复制。一种编码EBOV糖蛋白的mRNA疫苗已在小鼠中证明了效力。该疫苗通过CD8＋和CD4＋T细胞诱导糖蛋白特异性IgG抗体和IFN－γ以及IL－2的强烈表达，可保护动物免受致命病毒的伤害。

狂犬病毒疫苗

狂犬病是一种人畜共患病，以神经症状为特征，死亡率近100％。尽管已有疫苗获批，但每年仍有5万多人死于狂犬病，这突出表明需要更有效、更廉价的疫苗。

为了满足这一需求，CureVac利用其RNActive平台，筛选出编码狂犬病病毒糖蛋白的未经修饰的mRNA疫苗CV7201。在一项临床前研究中，CV7201可诱导小鼠和猪的高中和抗体滴度，并诱发抗原特异性CD4＋和CD8＋T细胞反应。但是在I期临床试验中发现，虽然给药途径不影响免疫反应，但给药装置只有皮内注射器产生短暂的体液免疫反应。这种弱的给药效果以及高发生率的不良事件表明需要进一步优化给药平台。

随后，CureVac使用Acuitas Therapeutics生产的专有LNP作为其新疫苗CV7202的载体。在一项临床前研究中，CV7202诱导产生强抗体滴度和CD8＋和CD4＋T细胞反应。I期临床试验结果表明，两个1?g剂量可产生高滴度中和抗体以及强适应性免疫反应，耐受性良好。

疟原虫疫苗

尽管开发中的绝大多数mRNA疫苗是为了防止病毒感染，但也有预防其他传染病的努力。疟疾是由单细胞真核寄生虫引起的，其发病率和杀伤力位居榜首。每年，疟疾折磨着全世界2亿多人，夺走40多万患者的生命。由于缺乏表面抗原和疟原虫的复杂生命周期，抗疟疫苗的生产一直很困难。幸运的是，人体对疟原虫感染的自然免疫反应的研究已经确定了潜在的非表面抗原靶点。

例如，疟原虫分泌的细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子（PMIF）已被证明可阻止T细胞产生长期记忆。根据这一发现，从基于角鲨烯的阳离子纳米乳剂中制备了一种疫苗，该纳米乳剂装载有编码PMIF的自扩增mRNA。两个15?g剂量可改善辅助性T细胞的发育，并诱发抗疟原虫IgG抗体和记忆性T细胞反应。

另一项关于疟疾感染的机制研究发现，恶性疟原虫富含谷氨酸蛋白（PfGARP）是一种潜在的mRNA疫苗靶点。一种编码PfGARP抗原的核苷修饰mRNA疫苗正在开发中，该疫苗使用了Acuitas Therapeutics专有的LNP。临床前研究表明，该疫苗可以降低动物感染疟原虫后的反应。

参考文献：

1． mRNA vaccines for infectious diseases： principles， delivery and clinical translation． Nat RevDrug Discov． 2021 Aug 25 ： 1–22．