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新研究或可加速男性避孕药研发

2021-09-03 11:04
陈述根本
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文|陈根

生命的孕育,需要精子和卵子的共同作用。一个精子细胞需要与数百万个想让卵细胞受精的其他精子展开竞争。每个精子都要在女性生殖道中游动一段距离,这一过程精子的运动类型会发生巨大变化,包括在遇到高pH 值时触发剧烈的游动方式。

过去20年来,尽管国内外有众多课题组聚焦于CatSper的结构研究,但进展极其有限。与急切期盼孩子的父母一样,科学家们也渴望了解精子离子通道 CatSper 的结构特征。

传统结构生物学在研究一个蛋白质时,主要做法是将它的基因导入细胞内,在细胞内表达出这个蛋白质。但对于CatSper,由于其组成的复杂性,细胞表达的方法充满挑战。

近日,研究人员在 CatSper1 上标记了绿色荧光蛋白的小鼠,该小鼠还带有一种称为 FLAG 的肽的拷贝。他们使用这种标记版本的 CatSper1 从小鼠精子细胞中分离出了CatSper 复合物,报道了第一个使用冷冻电镜获得的 CatSper 结构。

陈根:新发现,或可加速男性避孕药研发

众所周知,精子有类似尾巴的结构,其上嵌有钙离子通道,这使它们可以运动并穿过雌性生殖道到达卵子。这些特异性钙通道CatSper的每个小孔都由四个亚基组成,即CatSper1到CatSper4,它们共同发挥着控制精子流动性和导航等功能。

结构建模(以及使用质谱法获得的支持性证据)表明,一个名为SLCO6C1(一种有机阴离子转运蛋白)的蛋白质与 CatSperε和 CatSper2 的电压感应结构域相关联。此外,另一个与 CatSper 相关的蛋白质关联,是跨膜蛋白 CatSperη与蛋白 TMEM249 和一种尚未被鉴定的细胞质蛋白的关联。

而EFCAB9-CatSperζ 对桥接两个交错的通道单位(旋转 180°)作为 Z 字形组装的基本单元,能让沿鞭毛的 CatSper 通道阵列同时打开,以便信号在精子尾部快速传递。

现代安全套的前身最早可以追溯到古埃及,而基于激素的女性口服避孕药自二十世纪中叶开始使用。今天,大多数避孕药主要供女性使用,传统的男性选择包括避孕套和输精管切除术。但由于不可逆转,导致男性的接受度较低。

未来,该发现或可加速对男性专用避孕药,以及具有物种特异性的专用避孕药靶向分子的寻找。而且,与 CatSper 相关的发现,也有望为治疗与该复合体组分编码基因突变相关的男性不育指明方向。

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