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新冠口服药,争夺加剧较量升级

2021-11-09 13:06
陈述根本
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文/陈根

在经历了数月的开发后,默沙东新冠口服药终于上市。

美东时间11月4日,美国跨国药企默沙东宣布其在研小分子药物Molnupiravir(MK-4482、EIDD-2801)获得英国药监局(MHRA)批准上市,用于治疗轻度至中度感染COVID-19的成人患者,且这些患者至少具有一项重症风险因素,如肥胖、心脏病。

10月11日,默沙东再次宣布,正在为其在研口服抗病毒药物Molnupiravir寻求美国食品和药物管理局(FDA)的紧急使用授权 (EUA) 。如果获得批准,美国奖成为全球第二个上市Molnupiravir口服小分子新冠特效药的国家。

根据报道,作为全球首款针对新冠病毒的口服抗病毒药,molnupiravir不仅能使住院或死亡的概率直降50%,对变种病毒也有效。因此,相较于其他需要注射的新冠病毒药物,molnupiravir的上市也引起极大关注。约翰斯·霍普金斯健康保障中心高级学者阿梅什·阿达尔贾甚至认为molnupiravir“具有扭转乾坤的意义”。

在疫情防控难度日益加强的情况下,新冠口服药Molnupiravir会成为扭转乾坤的新冠治疗药物吗?疫情防治的远方又在哪里?

陈根:新冠口服药,争夺加剧较量升级

药物治疗必不可少

当前,在新冠病毒的突变下,疫情防控难度加大,新冠病毒防治进入持久战。

一方面,全球新冠疫情反复、国内疫情出现多地散发。自疫情爆发以来,全球疫情已出现3轮反弹,均伴随着确诊人数的大规模增长。世界卫生组织总干事7月下旬表示,全球已进入“第三轮疫情的早期阶段”。在国内,2021年以来国内疫情出现多地散发的趋势,其中9月以来,福建、黑龙江等地则出现疫情多中心的特征,并且出现较多本土病例和关联病例。

另一方面,新冠病毒在人群传播过程中出现了复制错误导致病毒基因组发生改变,由此产生变异毒株。部分变异会改变病毒特性,使得病毒传播能力及再感染风险增加,同时还可能导致疫苗效力降低,增加疫情防控的难度。

世界卫生组织(WHO)根据危险程度将新冠变异毒株分成了三级,即令人担忧的变异毒株(VOC,variantofconcern)、值得关注的变异毒株(VOI,variantofinterest)和需要进一步监测的变异毒株(AlertsforFurtherMonitoring)。几乎所有的VOC及VOI毒株均是从2020年未开始陆续出现的,包括Alpha、Beta、Gamma和Delta四种。

其中,第三轮疫情主要就是受Delta变异毒株的传播驱动。根据CDC研究资料,Delta变异毒株的R0值预计在5-9.5,而新冠原始毒株的RO值仅为1.5-3.5(R0值越高病毒传染能力越强),Delta变异毒株传播能力远远高于原始毒株。随着疫情的不断发展,未来出现新的变异毒株的可能性还在不断增大。

因此,随着疫情防控难度加大,新冠病毒流行正在成为一种新常态,临床对于新冠治疗药物的需求也进一步提升。疫苗叠加治疗药物,成为新冠病毒防治新策略。然而,尽管疫苗在全球接种加速,但是治疗药物依是不可或缺的一环。

事实上,仅从流感流行百年史来看,疫苗加上特效药都是流感重要防治手段。自1918年至今,全球共计出现5次流感大流行,传播的流感病毒亚型依次为H1N1、H2N2及H3H2等。流感疫苗是第一道防线,但对于季节性流感而言,如果接种的疫苗毒株与传播的流感类型不完全匹配,疫苗的有效性就会大打折扣。

1999年,由吉列德与罗氏合作开发的奥司他韦获FDA批准上市,作为特效药成为疫苗之外抗击流感的重要手段。由于靶向流感病毒的高度保守位点,奥司他韦对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒有防治作用。因为适用于多种流感病毒血清型,以及临床疗效显著等原因,奥司他韦成为流感之战中的中坚力量。

现在,新冠药物的开发也面临着类似的处境,相比疫苗防护,新冠药物治疗作为一个及时有放、能快速发挥抗病毒能力的治疗手段,可以新冠肺炎的防治中,与疫苗预防形成有效补充。在新冠疫情长期化的可能性下,新冠药物治疗是抵抗疫情的最后一道防线。

基于此,全球范围内,针对新冠药物的开发热度也一直高涨不减。其中,除了针对轻中症患者的新冠病毒中和抗体、主要针对重症患者的抗细胞因子受体/中和抗体、具备口服、早期治疗、暴露后预防潜力的小分子药物则是目前最理想的新冠治疗药物,此次上市的默沙东Molnupiravir就是这样一款新冠口服药。

陈根:新冠口服药,争夺加剧较量升级

全球首款新冠口服药

相较于大分子生物药物,小分子药物在治疗新冠方面具有独特的优势。小分子药物作用靶点可分布在细胞内或细胞外,而大分子生物药一般只能作用在细胞表面;大多数小分子药物可以口服给药,而正常情况下大分子生物药只能注射给药;小分子药物制备工艺相对简单成熟,产量远远高于大分子生物药,成本也较大分子低;小分子药物储存、运输环境条件要求也较低,方便储存或运输。

在全球疫情不断反复的如今,小分子新冠药物的开发具备积极的意义。一方面,小分子新冠药物制备工艺相对简单成熟,可快速实现大规模批量生产以满足疫情爆发导致的感染数量剧增的患者人群。另一方面,小分子新冠药物大多为口服用药、患者依存性大大提升。

作为口服的小分子药物,Molnupiravir的结构式并不复杂。Molnupiravir是由美国埃默里大学研发的一款核糖核苷类似物的前药,能够在病毒RNA复制过程中替换核糖核苷而引起基因突变、并由此抑制多种RNA病毒的复制。

Molnupiravir的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷(NHC)-三磷酸,病毒的RdRp会错误使用NHC,一旦掺入新生的病毒RNA中,就会通过随着每个病毒复制周期而增加的突变积累来诱导抗病毒作用。

今年10月1日,默沙东宣布,在一项称之为MOVe-OUT的临床III期试验中期分析中,Molnupiravir将患者的住院风险或死亡风险降低了50%。MOVe-OUT是一项全球3期、随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究,研究对象为确诊的轻中度非住院成年COVID-19患者。目前,该试验的全球临床III期试验正在巴西、加拿大、智利、法国、德国、俄罗斯、南非、西班牙、乌克兰、美国等开展。

在MOVe-OUT的临床III期试验中,随机分组后的第29天,接受Molnupiravir治疗患者的有住院/死亡比例7.3%(28/385),而接受安慰剂治疗患者的比例为14.1%(53/377)。第29天内,Molnupiravir治疗组没有死亡报告,相比之下,安慰剂组报告了8例死亡。也就是说,molnupiravir将进展为重症或死亡的几率降低了50%,且将死亡率拉低至0%。

同时,molnupiravir的安全性也得到了证实。对于出现任何不良事件的百分比,molnupiravir组与对照组分别为35% 和40%,出现药物不良事件的百分比分别为12% 和11%,均无统计学差异。出现因不良反应停止治疗的比例分别为1.3%和3.4%,molnupiravir组明显更低。

正是基于该药物最新的优异的三期数据,默沙东才提前终止了MOVe-OUT的临床III期试验,并向美国食品药品监督管理局(FDA)申请紧急使用授权(EUA)。FDA将于11月30日开会审查该药物的安全性和有效性数据,并就是否批准进行投票。此次英国批准也是基于III期MOVe-OUT临床试验中期分析结果。

作为小分子抗病毒药物,Molnupiravir的临床疗效可谓非常显著,以至于人们对于Molnupiravir的上市报以了极大热情。默沙东执行副总裁兼实验室总裁 Dean Y. Li博士就认为“作为一种口服疗法,Molnupiravir 是迄今为止为应对 COVID-19 部署的疫苗和药物战略提供一项重要补充”。

陈根:新冠口服药,争夺加剧较量升级

新冠新药较量时

实际上,在Molnupiravir获批之前,在小分子药物领域,已有两款药获批上市或获批紧急使用,用于治疗新冠肺炎,即吉利德的瑞德西韦(注射液),以及礼来制药的巴瑞替尼(片剂)。

其中,瑞德西韦已于2020年10年在美上市,用于治疗12岁及以上、体重至少达到40公斤且需住院的新冠患者。然而,虽然瑞德西韦已经上市,但瑞德西韦却并没有得到WHO认可。2020年11月20日,WHO发布了一项有条件的建议:反对在住院患者中使用瑞德西韦。WHO认为,无论疾病严重程度如何,目前没有证据表明瑞德西韦能改善这些患者的存活率和其他结果。

基于10月15日世界卫生组织公布的瑞德西韦、羟氯喹等药物的临床试验结果,WTO的这项建议称这些药物对于降低新冠肺炎致死率“几乎无效”。受试患者中,使用瑞德西韦的患者数量最多,达2750名。但最终研究结果显示,从总体死亡率、接受呼吸机治疗时间及住院时间这些方面进行对比,这些试验用的药物全都“对新冠肺炎治疗收效甚微,或是根本没有效果”。

巴瑞替尼则在2021年7月获FDA紧急使用授权,可单药治疗新冠住院患者。但是,巴瑞替尼却是款“老药”,作为一种选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂,巴瑞替尼用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗,此前在美国获批用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(RA)和特应性皮炎成人患者。

疫情期间,英国人工智能公司BenevolentAl通过其研发的AI平台检索海量科学文献,发现巴瑞替尼或可用于治疗新冠。在作用机理上,巴瑞替尼并不直接杀灭病毒,而是控制病毒对细胞的入侵,以及缓解病程后端的炎症。这也使得巴瑞替尼疗效一度存在争议。

这也就不奇怪为什么作为全球首个获批的抗新冠病毒口服药,Molnupiravir的上市会获得如此多的关注——在新冠全球大流行病的治疗中,Molnupiravir无疑具有重要治疗意义。但不可否认,当前,molnupiravir 这样的小分子口服药也存在一定的局限。

一方面,狭窄的给药窗口,即越早使用越有效,到后面则效果不佳;另一方面,对重症患者的作用不大——默沙东试验结果表明,“在患病早期服用 molnupiravir才能产生效果”。并且,通常来说,小分子药物还存在耐药性,一般需要联用才能保持疗效。

而就在molnupiravir获批的另一边,11月5日,美国辉瑞公司也在其官网宣布,与安慰剂相比,其新冠口服药物Paxlovid在感染新冠受试者出现症状后的三天内服用,能将轻度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。目前,辉瑞正在复制默沙东的获批路线,将在本月寻求FDA批准Paxlovid上市,如果获批,辉瑞或将在在今年完成交付。

显然,在疫情防控难度加大的背景下,疫情防控已然成为一种新常态,临床对于新冠治疗药物的需求也在一再提升,这也使得新冠治疗药物的市场争夺进一步加剧。不论是辉瑞与默沙东之间的较量,还是其他医药企业的入场,新冠疫情这一战,都还远未结束。

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