该研究使用了纯化的人类纤维蛋白原，如图所示

一项研究发现，β-淀粉样蛋白（Aβ）/纤维蛋白原复合物或成为潜在药物靶点。

洛克菲勒大学

6月20日

科学家早已知晓，阿尔茨海默病患者大脑常出现异常淀粉样斑块和神经原纤维缠结，而近期研究则强调了脑部血管系统在疾病进展中的作用。然而数十年来，这些知识始终未能转化为完全有效的治疗手段。进展匮乏的主要原因在于，尽管取得了里程碑式发现，神经退行性变的具体机制仍不明确。

如今，洛克菲勒大学（Rockefeller University）的一项新研究表明，当 β-淀粉样蛋白（Aβ）与纤维蛋白原（一种主要血液蛋白）结合时，会形成难以降解的异常血栓。这些血栓与血管损伤和炎症相关，即使少量复合物也足以触发阿尔茨海默病早期病理改变，例如突触丢失、神经炎症和血脑屏障破坏。研究结果进一步证实了血管疾病对神经退行性变的贡献，并为阿尔茨海默病患者带来了新的希望——Aβ/纤维蛋白原复合物或成为潜在药物靶点。研究结果近日发表在《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer's & Dementia）杂志上。

研究于2025年5月8日发表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影响因子：11.1）杂志上

问题加剧

洛克菲勒大学 Sidney Strickland 实验室研究副教授 Erin Norris 表示：“在阿尔茨海默病大脑中，单独需要大量 Aβ 或纤维蛋白原才能造成严重损伤，但当两者结合形成复合物时，仅需极少量即可造成损伤。Aβ 与纤维蛋白原存在协同效应。”

Strickland 的 Patricia 与 John Rosenwald 神经生物学与遗传学实验室追踪 Aβ/纤维蛋白原复合物已近二十年。该实验室此前工作表明，Aβ 可结合纤维蛋白原，并将该复合物与阿尔茨海默病发病机制相关联。研究结果提示神经退行性变与血管健康存在关联——这一曾具争议性的观点，自实验室提出以来已逐渐获得认可。Norris 指出：“直至近年来，随着该领域多项突破性进展，人们才开始相信血管系统参与阿尔茨海默病发病。自我们最初发现以来，便始终聚焦于研究血管功能障碍影响阿尔茨海默病的具体机制。”

识别 Aβ/纤维蛋白原复合物是一个良好开端，但其影响范围及该复合物是否单独足以驱动阿尔茨海默病仍不明确。因此，Strickland 团队在实验室中以低浓度构建该复合物，并将其直接应用于小鼠脑组织切片及活体小鼠大脑，旨在详细解析 Aβ/纤维蛋白原复合物的独立作用。

研究助理、该研究的第一作者 Elisa Nicoloso Simões-Pires 博士表示：“我们希望真正展示损伤——聚焦于突触前后终端如何被破坏。”

研究结果显示，尽管单独增加 Aβ 或纤维蛋白原剂量均未造成显著损伤，但低水平 Aβ/纤维蛋白原复合物却对突触具有毒性，并引发阿尔茨海默病多种典型特征，如神经炎症和血脑屏障破坏。通过阻断 Aβ 与纤维蛋白原结合的抗体，研究人员确认了复合物的致病性，并观察到有害效应的减轻。

Simões-Pires 称：“我们证明，单独蛋白不会导致血脑屏障泄漏，但该复合物会。血脑屏障破坏使血液蛋白渗入大脑，进而引发额外损伤。”

新药物靶点

本研究优势之一在于同时采用脑组织切片与活体小鼠模型。Norris 表示：“这是体外与体内研究的结合，两者得出一致结论。当我们在培养环境和活体中均观察到相同现象时，对结果的信心会显著增强。”下一步，团队计划探究该复合物引发毒性的具体机制。

研究还可能具有临床意义，因其提示即使少量 Aβ/纤维蛋白原复合物也可在认知症状出现前多年触发阿尔茨海默病特征。例如，接触该复合物的小鼠体内磷酸化 tau 蛋白 181（p-tau181）水平升高，而该生物标志物已用于人类阿尔茨海默病早期检测。这一结果暗示，当前研究可能模拟了阿尔茨海默病的最早期阶段，且针对该复合物的早期干预或可延缓或预防疾病进展。

尽管阿尔茨海默病机制复杂，研究团队认为这一特定通路值得更多关注。Simões-Pires 指出：“这并非单一病因疾病。许多其他因素也可诱发神经毒性，我们绝不认为抑制该复合物形成可治愈阿尔茨海默病。但靶向这一复合物或许能缓解部分病理改变，若与其他疗法联用，效果可能更佳。”

创立于1901年的洛克菲勒大学

参考文献

Source：Rockefeller University

How an Alzheimer's peptide and a blood protein may combine to drive early disease pathology

Reference：

Simões-Pires EN, Torrente D, Singh P, Strickland S, Norris EH. Synergistic effects of the Aβ/fibrinogen complex on synaptotoxicity, neuroinflammation, and blood–brain barrier damage in Alzheimer's disease models. Alzheimer's Dement. 2025; 21:e70119. https://doi.org/10.1002/alz.70119

       原文标题 : 阿尔茨海默病相关肽与血液蛋白如何协同作用驱动早期病理进程