一项新研究发现神经元“燃糖”方式与众不同，这一发现或可拯救大脑。

巴克衰老研究所

6月30日

巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的科学家开展的一项新研究揭示了在对抗阿尔茨海默病及其他形式失智症的战斗中，有一个令人意想不到的“参与者”：大脑糖代谢。该研究近日发表于《自然-代谢》（Nature Metabolism）杂志上，揭示了神经元中糖原（葡萄糖的储存形式）的分解如何保护大脑免受有毒蛋白质堆积和退化的影响。

研究于2025年6月30日发表在《Nature Metabolism》（最新影响因子：20.8）杂志上

糖原（Glycogen）通常被视为储存在肝脏和肌肉中的备用能源。虽然大脑中也存在少量糖原，尤其是在一种名为星形胶质细胞的支持细胞中，但长期以来，人们认为糖原在神经元中的作用微不足道。该研究的资深科学家 Pankaj Kapahi 教授表示：“这项新研究挑战了这一观点，而且带来了惊人的启示。大脑中储存的糖原并非静止不动，而是与病理过程有关。”

由博士后研究员 Sudipta Bar 博士领导的研究团队发现，在果蝇和人类 tau 蛋白病（包括阿尔茨海默病在内的一组神经退行性疾病）模型中，神经元会积累过量糖原。更重要的是，这种积累似乎会促进疾病进展。Bar 说，tau 蛋白是阿尔茨海默病患者大脑中形成缠结的臭名昭著的蛋白质，它似乎会与糖原发生物理结合，将糖原困住并阻止其分解。

当糖原无法分解时，神经元就失去了应对氧化应激的重要机制，而氧化应激是衰老和神经退行性疾病的一个关键特征。研究人员发现，通过恢复糖原磷酸化酶（GlyP，即启动糖原分解过程的酶）的活性，可以减少果蝇和人类干细胞衍生神经元中与 tau 蛋白相关的损伤。

这些在酶的辅助下发挥作用的神经元并未将糖原作为能量生产的燃料，而是将糖分子重新引导至磷酸戊糖途径（PPP）——这是生成 NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽的关键通路，这两种分子可保护细胞免受氧化应激的伤害。Bar 说：“通过提高 GlyP 的活性，脑细胞能够更好地解毒有害的活性氧，从而减少损伤，甚至延长 tau 蛋白病模型果蝇的寿命。”

该图像显示脑细胞（神经元）中两种物质的显色定位：tau蛋白呈红色，糖原呈绿色。二者共定位区域显现黄/橙色，表明其空间位置紧密相邻。后续实验证实，在阿尔茨海默病（AD）患者脑细胞内，糖原异常蓄积并与tau蛋白发生黏附。该发现提示：糖原可能通过促进tau蛋白病理性聚集参与疾病进程——这种有害的蛋白质聚集现象被认为是驱动阿尔茨海默病及类似脑部病变的关键机制

更令人鼓舞的是，研究团队证明，饮食限制（DR，一种已知的延长寿命的方法）能够自然增强 GlyP 的活性，并改善果蝇中与 tau 蛋白相关的结果。他们还使用一种名为 8-Br-cAMP 的分子从药理学角度模拟了这些效果，表明通过药物激活这种糖清除系统，或许可以重现饮食限制的益处。Kapahi 说：“这项研究或许可以解释，为什么目前广泛用于减肥的胰高血糖素样肽-1（ GLP-1 ）类药物，通过模拟饮食限制，显示出对抗失智症的潜力。”

研究人员还在从额颞叶失智（FTD）患者身上提取的人类神经元中证实了类似的糖原积累现象，以及 GlyP 的保护作用，这增强了将其转化为治疗手段的可能性。Kapahi  说，这项研究强调了果蝇作为模型系统在揭示代谢失调如何影响神经退行性疾病方面的强大作用。他说：“在这项简单动物身上开展的研究，使我们能够更有针对性地研究人类神经元。”

Kapahi 还指出，巴克研究所高度协作的氛围是这项工作取得成功的关键因素。他的实验室在果蝇衰老和神经退行性疾病方面具有专业知识，并利用了 Schilling 实验室和 Seyfried 实验室（埃默里大学）的蛋白质组学专业知识，以及 Ellerby 实验室在人类诱导多能干细胞（iPSC）和神经退行性疾病方面的专业知识。

Kapahi 说，这项研究不仅凸显了糖原代谢在大脑中意想不到的作用，还为寻找治疗阿尔茨海默病及相关疾病的方法开辟了新方向。他说：“通过发现神经元如何管理糖类，我们或许发掘出了一种新的治疗策略：即针对细胞内部化学过程，以对抗与年龄相关的衰退。随着我们社会的老龄化，这样的发现让我们有理由相信，更好地理解（或许重新平衡）我们大脑中隐藏的糖密码，可能会为对抗失智症提供强有力的工具。”

创立于1999年的巴克衰老研究所

参考文献

Source：Buck Institute for Research on Aging

Neurons burn sugar differently. The discovery could save the brain

Reference：

Bar, S., Wilson, K.A., Hilsabeck, T.A.U. et al. Neuronal glycogen breakdown mitigates tauopathy via pentose-phosphate-pathway-mediated oxidative stress reduction. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01314-w

       原文标题 : 神经元“燃糖”方式与众不同