生命之所以生命，即有生就会有死。就像一台汽车，造出来开了几十万公里以后，随着机器会不断磨损，最终是要报废的。

人的细胞分裂的过程中其实在积累体细胞突变。积累到一定时候，自己的免疫系统和细胞系统之间的“江湖”越来越不和谐，最终人就得死亡了。

——浙江大学药学院教授、药理毒理与生化药学研究生副所长 陈枢青

首部全景描述20世纪中国最后一批大师命运的史诗巨著——《南渡北归》三部曲是陈枢青最爱读的书。

数往知来，从过去100年间民国时期大师的身上他依稀看到中国学者的未来。

而对关注医疗产业的陈枢青来说，对自己的定位并不只是纯学者。

资本市场助力

1977年高考恢复后，陈枢青开始参加高考、读书，当时觉得只要能够找到一份工作的话，就很满足了。

说起对市场最初的记忆，他提到一个时间节点“改革开放是1978年12月18号，在那之前还没有市场可言。”

陈枢青常问自己的一句话是“下一个目标是什么？”自问尔后去行动。完成读研的目标后，他开始作出国的计划，到美国后学习到技术后又思考学术的问题——如何才能服务到产业。

“当时到美国后，感觉国内的整体医疗水平落后50～100年；现在差距5～10年。”

改革开放40年，资本的钱基本都投去造皮鞋、西装、领带，投进去很快就会有产出，那时药物投资是空想。

随着竞争越来越激烈，民营资本逐步进入到这个领域，使医药行业蓬勃发展。

以前人们会认为基因测序测一次就够，现在测序行业大大发展，必须要把新的测序仪建立起来。而现在的药成本也越来越低，这跟资本的介入不无关系。

一个项目从萌芽到成功之间，如果资本不愿意投资，那这类项目暂时发展不会快。但如果他们愿意投的话，很快就能发展起来了。

在陈枢青看来，目前硬件上的步子迈得很大了，但软件还跟不上，很先进的和很落后的情况并存，这不仅要靠人引导，更需要整个社会的成长力量。

陈枢青认为，有创新型企业活不下去是正常现象，这本身就是一个筛选过程。“10个企业出来，基本有5个会死掉。”有可能是资本的问题，也可能是项目的问题。

资本是波浪形，时紧时松。对投资人来说最为关键的是对项目的信心，投进去钱将来会有收益，才会去投。

他认为，能跑出来的企业分为几种：能搞定资本部分；方向是对的；人是可靠的。天时地利人和都具备时才可能成功。

现在投资人可以说有企业家的气魄，开始支持早期的项目，更多的人在做创新药。不可置否，医药行业还是需要更多外界的力量参与进来。

陈枢青举例道：同样是PD1抗体，美国卖17000元，国内现在也在研发抗体可以卖6000元，充分竞争后可能1000元就够了。

当用的人就多了，做的药就多了，这样的良性循环会使原来的陌生会逐步变成一个娴熟的领域。

由基因决定的疾病

很多人认识陈枢青，是缘于他写的《精准医疗》一书。

他认为，精准医疗是比个体化医疗更重视“病”的深度特征和“药”的高度精准性的高水平医疗。

2010年有一篇nature的文章发表，是把一个人的肺癌细胞和皮肤细胞拿出来全基因组测序进行对照，发现两万多个突变。

用两万多个突变和人类身上的30亿个位点进行比对，正是这些突变，让这个细胞变成了癌细胞。

换而言之，一个癌细胞一辈子积累两三万个突变，其中有一些位置让细胞变成了癌细胞，这个人就生死不复了。

事实上，一个基因位点就可以决定疾病，比如镰刀状红细胞贫血。

肌营养不良症（DMD）在五岁之前看不出有差异，但五岁之后肌肉开始萎缩，10岁以后要坐轮椅，一般活不到20岁。研究后发现是一个基因dystrophin发生突变造成了这种疾病。

事实上，关于“精准医疗”的表述，最早可以追溯到2011年美国发表的《迈向精准医疗》报告。这个概念是基于“人类发现了某些基因的改变可以导致某种疾病发生的机制。”

2015年1月20日奥巴马提出精准医疗计划，之后在不到两个月的时间，中国科技部也提出精准医学计划，为这个计划投入600亿。2016年以来，精准医疗计划成为我国重点研发计划。

曾经一度百度百科里用的是陈枢青给出精准医疗定义的版本。“我认为要集中在基因组信息上，而国家版本把基因组、蛋白组、代谢组、表型组所有的组都写上去了，这是最主要的差异。”

精准医学被视为引领一个医学新时代的话题，历时三年这一话题依然是医学界的热点。

陈枢青介绍，3年来国家已经在精准医疗上主要做了4个题目：组学上的研发、队列的研究、数据的整合存储和精准化的技术方向建设。2016、2017、2018年三年分别列了60、37、6个项目，合计列了103个项目，总共花了13．4亿。

精准医学上，现在布局最广、花钱最多的在队列研究上，相当于是在画地图，再配上药物和治疗方法，就可以精准治愈疾病。

基因和疾病到底是什么样的关系？为什么从基因组最先来？奥巴马当年提出，也是因为基因测序成本大幅度下降，而且已经达到了可以进入临床的水准。

从学术的角度来看，基因数据带来的信息量巨大，它的稳定性非常好，研究起来也比较容易。从基因做切入点的话，是可以最先实现突破的。

在医院会看到这样的情况：两个患者得一样的病、住同样的病房、吃同样的药，一个好了，出院了，另一个越来越重，死了。为什么？这是由很多基因决定的，这些基因有疾病易感基因，有癌基因、抑癌基因、代谢酶基因、免疫基因。

“这些基因和版图正在我们的研究之中，数据一天比一天更多。”陈枢青认为基因是这一波精准医疗里最能走进临床的一种存在。

陈枢青引用他们实验室经常说的一句话来说明基因的差异：社会强调人人平等，而医院要强调个体差异，人天生是有差异的。

目前基因组上更重要的差异是生殖系突变，来源于爹妈给的第一个细胞，所以这个细胞繁衍出来的所有细胞都带有自己的突变，一生一世带着，这就是天生先天的。

而另一类叫体细胞突变，这是学术界之前很少关注的，但现在越来越重视。这是一辈子生活期间，跟环境接触中渐渐生出来的突变，在局部的某些细胞上。

拿抽烟来说，抽进去几千种化合物，不断和肺结合，攻击DNA，产生突变。这种突变的数量慢慢积累到一定时发生一定的组合，这个人就变肺癌了。而有的人可能代谢能力强，免疫功能好，他不得肿瘤。

这样考虑的话，无菌性炎症带来的糖尿病、高血压、动脉粥样硬化，全部都是体细胞突变所决定的。

认识到这一点以后，可以想象接下去精准医疗在基因水平上还有很多事情可做。

基因测序带来精准诊断

基因测序已经有的应用和即将有的应用主要分为几类：

第一类，在医院里普遍做的是唐氏筛查。这是21－三体综合征，第21对染色体比正常人多出一条，这与母亲生孩子的年龄相关，年龄越大，比例越高，高到40多岁的时候，每46个孩子里会有一个孩子是这种情况。

染色体三体如果检测到是先天异形的基因可以选择终止妊娠，这种情况如果让孩子出生，会成为父母一辈子的负累。目前已经有医院推广进行检测。

第二类，胚胎植入前遗传学诊断（PGD）可以让一个遗传病在胚胎期结束，从整个家族里面阻断掉。比如沙皇得血友病，在现在这个年代完全可以把疾病规避掉。

第三类，肿瘤患者的伴随诊断。在临床上，现在肿瘤的分子靶向药物必须看突变来使用。有无突变就决定了这个药可用或者不可用，否则用上去没有效还耽误时间。在这个领域里面，现在已经有很多的公司在参与竞争。

诺贝尔奖PD1、PD－L1抗体能够治愈一些肿瘤疾病，它的核心在于MHC递呈9个氨基酸的抗原，这个抗原是突变型的抗原。如果这样的突变多，PD－1抗体的疗效就会好。这一类药物，现在变得很火。

第四类，ctDNA的检测。建立了一个非常基础的理论：肿瘤细胞死亡时，会把DNA释放到血液里，通过血液活检检测到肿瘤细胞的突变特征。

肿瘤细胞突变多，免疫治疗的疗效就会好，突变少疗效则差，直接可以从基因测序解决。这里面的核心就是T细胞能够去识别肿瘤新生抗原。

“这也是我们实验室正在做的项目。现在是很活跃的被投资领域。我们经过几年的研究，产生了一种黑科技的方法。首先分析肿瘤样本的体细胞突变。根据体细胞突变，设计一个个体化的疫苗对他进行接种，对这个肿瘤病人有很大的帮助。”陈枢青说。

正常的食管能发现一堆突变，从食管癌的研究来看，说明这里有一个积累的过程。

基因治疗的疾病差不多都是遗传性疾病，全是罕见病，一个人一个模式、一种药物。

一个药批准了卖一百万，虽然挺贵，但实际上呢，可能只卖出去一份，这么多年，它实际上是亏本的。但是从人文角度来说是有价值的。

从社会学、经济学角度来说，似乎可做可不做。所以，现在有很多罕见病的患者还得不到治疗。

最关键的问题就是，社会是不是发展到有足够的力量去关怀一个人，人道主义是不是高到这个地步了？

陈枢青认为有五个问题值得思考：第一，人群细分，所有的药物都是孤儿药，一个药救不了几人。

第二，甚至一人一药，专门为一个人做一个药，直接涉及到监管问题。

第三，监管面临全新局面，要安全、有效、质量可控。一人一药的话，用300个人做实验，恐怕不合伦理，所以需要有很多改变。

第四，医疗保健费用面临大幅度上涨。

第五，整个医疗行业将面临颠覆性改变。

人类在向前走，人寿命的长度在不断延展，从40岁～60岁再到60岁～80岁，下一个阶段是80～120岁。

陈枢青开玩笑说：“以前在我这个年纪老早退休在家，现在还可以出来做报告。随着精准医学的发展，像我这个年纪的人，要么也能活到120岁，要么死在黎明前的黑暗。我们要尽量减少体细胞突变的积累。”

采写丨杨慧林