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CryoLife的“速冻”之路:专注超低温器官保存,科创板的海尔生物与之业务类似

2019-08-03 10:29
动脉网
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2019年6月6日,英国帝国理工学院的科学家培育出了心脏“补丁”。目前,这一技术已在兔子身上完成试验,即将试验于人体。心脏补丁可以替代心脏病发作后受损的心脏肌肉,这一补丁有望改变治疗心脏病的方式。

据美国疾病控制与预防中心(CDC)统计,在美国十大致死因素中,心脏病占第一位,占到死亡总数的23.4%。在全球范围内,心脏病也是人类死亡的主因。心脏移植虽然不是常规的心脏病治疗方法,但随着胸腔内器官移植逐渐广泛应用,这种治疗方法在全世界许多癌症治疗中心得以开展,并应用于越来越多的病人。

在现代医学能够较好地克服排斥反应的前提下,器官移植面临的另一个难题是移植器官的保存问题。一般来说,供者身上的移植器官在体外存活的时间大约只有三天,即使对移植器官进行处理和冷藏,最多也只能存活7天。

2015年,据计生委统计,中国每年约有30万人需要器官移植,但能顺利进行器官移植手术的患者人数仅约1万人次。在美国,大约85%的捐献心脏因为无法及时送到心脏移植病人手中而不得不被丢弃。要解决这一矛盾,除了建立器官信息共享系统,减少因地域等因素造成已有可移植器官的浪费,寻求能更长时间保存器官的方法也至关重要。

其实,早在20世纪70年年代,美国人Steven G. Anderson就敏锐地发现了低温保存这一方法,并成立了全球首家专门从事人体心脏瓣膜低温保存的医疗器械公司CryoLife。他是如何解决的移植器官的保存问题?或许人们能够从CryoLife的发展历程中窥见一二。

自家餐桌上创办的公司

1939年,Steven G.Anderson出生在美国明尼苏达州圣保罗。此时,谁也不会想到,在45年后,这个平平无奇的婴儿会在几百公里外的佐治亚州亚特兰大机场附近创建一个“器官速冻”王国。

Anderson大学就读于南佛罗里达大学。大学毕业后,历史学专业的Anderson鬼使神差地跨界成了默沙东的医药销售代表,正式走进了低温医学的大门。

20世纪70年代,Anderson与好友Ray H. Holloway聊天时,知晓了阿拉巴马大学医学院(University of Alabama Medical School)的医生如何使用同种异体移植或冷冻保存的人类心脏瓣膜来修复先天性心脏缺陷的事例,他发出了感叹:“对我们来说,保存人类心脏瓣膜的技术发展趋势已经变得很明显了。”

1983年,Anderson与前同事Bob McNally前往伦敦参观了一个正在开发外科心脏重建技术的同种移植实验室。此时,一位儿科心血管外科医生向Anderson阐述了同种异体移植的好处。与机械瓣膜或猪瓣膜不同,人类瓣膜不需要病人使用血液稀释剂,而且持续时间更长。此次伦敦之行,让一直销售机械心脏的Anderson看到了在移植手术中使用人体心脏的无限潜力。

Anderson发现,人类瓣膜虽然有巨大的潜在市场,但也面临着移植器官如何保存的难题。而这一问题,还没有得到广泛的关注。Anderson意识到他的机会来了。

1983年秋天,Anderson在自家餐厅的餐桌上萌发了创办CryoLife的想法。1984年1月19日,Anderson和Bob McNally在佐治亚州亚特兰大机场附近租了一个2400平方英尺的实验室,正式创立了CryoLife。

对于移植器官保存方法,CryoLife的做法是,将被医生判断为脑死亡患者的心脏运送至总部,随后将心脏瓣膜切除,将其放置在零下196°C的液氮中。90分钟后,将其储存或运回捐赠医院。

但CryoLife最初的发展并不顺利。

20世纪70年代,受Robin Cook惊悚小说《昏迷(Coma)》以及小说改编的同名电影的影响,社会上一度存在着关于低温技术的负面新闻。除此之外,由于道德和人伦思想的影响,医学界也存在一些阻碍技术发展的力量。

Anderson在1987年发表于《亚特兰大商业(Business Atlanta)》的一篇文章中指出,低温保存技术的问题在于,尽管“这项技术得到了充分的证明”,但它仍然“被困在研究实验室里”,每年受益的人数不超过100人。

正当CryoLife被困于社会舆论,停滞不前时,合作伙伴纽约哥伦比亚长老会医院(New York's columbibia - presbyterian Hospital)为它带来了生机。

1984年10月,纽约哥伦比亚长老会医院成功为一名幼儿进行了首例冷冻瓣膜植入手术。得益于此次手术,社会上对低温器官保存技术的恐惧和反感情绪逐渐减少,众多大型医院也向CryoLife抛来了橄榄枝。1987年,CryoLife的这项服务费用已经达到了1955美元至2295美元不等。

1985年,6名员工组成的CryoLife,获得了90万美元的收入,基本达到收支平衡。为了扩大业务规模,CryoLife将实验室转移到位于多宾斯空军基地附近的新市场大道上,总面积达6万平方英尺。

金融界比医学界更难开拓!这是Anderson在寻找投资者时发出的感叹。

Anderson在亚特兰大找寻无果,几经辗转至田纳西州,并幸运地在纳什维尔说服了投资者Lucius Burch。1985年12月,CryoLife获得了massy burch Group投资的100万美元,并获得了另外140万美元股票的认股权证。在这笔资金的支持下,CryoLife在1986年创收320万美元,盈利23万美元。

为了加大研发力度及向外扩张,CryoLife于1993年6月开始在纽约证券交易所上市交易。这一年,CryoLife的年收入已达到2120万美元。自此,CryoLife走上了稳定的年收入之路。

在20世纪90年代中期,CryoLife表现强劲,公司的研发工作继续为公司带来显着的增长红利。例如,1995年,其收入达到约2920万美元,比1994年的2380万美元收入增长了23%。1997年,该公司迁至佐治亚州肯尼索附近占地20万平方英尺的工厂。1998年,CryoLife提供了尸体解剖和心脏包装方面的培训服务,以及组织库及其服务的促销帮助。由于几乎没有与之抗衡的竞争对手,它占据了人类心脏瓣膜贸易的80%份额。

在新世纪之初,CryoLife呈现出了非常好的发展前景。在截至2000年12月的十年间,该公司的收入已从1991年的1530万美元上升至7710万美元。

自研+收购,关键技术傍身

Cryolife原本业务只涉及心脏的低温保存。到1990年,CryoLife开始将其组织保存技术扩展到心脏补片、隐静脉、股动脉,以及用于中央和外周血管重建的主动脉血管止血技术。

目前,CryoLife产品组合包括自身研发和收购所得两大类。

自研所得:

SynerGraft脱细胞组织处理器

SynerGraft脱细胞组织处理器 (图片来自官网)

1991年,CryoLife的高级技术总监Steven Goldstein博士开发出了SynerGraft专利脱细胞组织处理器,用于降低同种移植物在受体中的排斥反应。SynerGraft通过酶促和洗涤方式从主动脉瓣导管减少尸体同种移植物的细胞组分,同时保持细胞外基质保持完整。相比其他组织处理器,植入经SynerGraft处理过的心脏组织可在长达一年的时间内,降低受者的免疫反应。

2000年10月,CryoLife宣布已获得SynerGraft脱细胞组织处理器在欧盟使用的产品认证。2008年,SynerGraft脱细胞组织处理器被FDA批准应用于人类肺脏瓣膜;2009年,SynerGraft获得处理心脏补片组织的FDA批准。

BioGlue外科手术粘合剂

BioGlue外科手术粘合剂(图片来自官网)

BioGlue粘合剂是Cryolife的旗舰产品,无需解冻、重构或手动混合,是一种独立的易于使用的一次性输送注射器,也是一种用于心血管外科手术中的止血手段。该注射器有2mL、5mL和10mL体积之分,能够满足外科医生的不同止血需求。

BioGlue注射液是一种蛋白质水凝胶聚合物,由纯化的牛血清白蛋白(BSA)和戊二醛组成。BioGlue粘合剂具有非常低的粘度,医生在施用期间需要缓慢释放凝胶,并覆盖伤口面积,BioGlue在20至30秒内开始聚合,并在两分钟内达到完全强度。BioGlue在应用于修复部位的组织后,可创建独立于身体凝血机制的柔性机械密封环境。

BioGlue粘合剂常作为标准外科修复方法(如缝合线、订书钉、电灼和/或贴片)的辅助手段,以粘合、密封和/或增强软组织。BioGlue粘合剂多应用于心室辅助装置植入(流出主动脉吻合术)、主动脉瓣置换术(全根和主动脉切开术)、主动脉瘤修复、主动脉夹层修复,以及颈动脉内膜切除术周边旁路接入等大型血管修复。

自1998年始,BioGlue粘合剂的安全性和有效性在全球超过125万例临床试验中被证实。1999年,BioGlue获得了欧盟国家的CE标志认证,被批准用于心脏和血管修复、肺部修复和软组织修复。

2011年,BioGlue粘合剂获得FDA批准,作为成人开放手术修复大血管(如主动脉、股动脉和颈动脉)的标准止血方法(如缝合线和钉针)的辅助手段。同一年,BioGlue在日本获得批准,成功进入仅次于美国的世界第二大外科粘合剂市场。

收购所得:

粉末止血剂PerClot

粉末止血剂PerClot(图片来自官网)

2010年9月,CryoLife公司与加利福尼亚州圣何塞市的Starch Medical签署了关于粉末止血剂PerClot的全球独家制造和分销协议。2013年第三季度,CryoLife正式开始了PerClot的制造业务。

PerClot是一种超亲水的能形成止血聚合物的粘合剂,被批准用于各种开腹手术和腹腔镜手术。PerClot是一种用于微创外科手术的止血系统,包括药粉、分配器和涂药器,医生通过PerClot腹腔镜将PerClot粉末精确输送到出血部位。

PerClot粉末由植物淀粉研发而成,具有生物相容性,不含动物或人体成分的可吸收多糖。PerClot粉末具有快速吸收血液中水分的分子结构,在出血部位产生高浓度的血小板、红细胞和凝血蛋白,从而加速生理凝血级联反应。这种纯化的植物源材料可将手术期间感染和出血相关并发症的风险最小化。

在与血液接触后,PerClot粉末迅速产生凝胶基质,其粘附并与出血组织形成机械屏障。PerClot粉末被α-淀粉酶和葡糖淀粉酶以及巨噬细胞酶促降解。颗粒吸收时间取决于施加的材料量和施用部位,通常数日后被完全吸收。粉末止血剂PerClot已获得了欧洲CE认证,目前在部分国际市场出售。

心肌血运重建术(TMR)

微创TMR光纤传输系统SoloGrip III、控制台SolarGen 2100s(图片来自官网)

2011年5月,CryoLife完成了对CardioGenesis Corporation的收购,获得了用于严重心绞痛患者的心肌血运重建术(TMR)。

TMR是一种治疗方法,通过增加患者的心脏血液剥夺区域的血流,来帮助减少或消除包括严重的心绞痛、慢性心绞痛、胸痛(由冠状动脉疾病引起)等胸痛症状。利用TMR进行治疗,医生需要使用到两种设备:微创TMR光纤传输系统SoloGrip III和完整的控制台SolarGen 2100s。

手术在患者全身麻醉时进行。外科医生可以通过肋骨之间的小切口进入心脏,使用SoloGrip III将精确的低功率激光直接传递到患有缺血性心脏病的心肌区域,从而形成大约20-40个直径为1毫米的通道,刺激新鲜血液灌注心脏壁,并在此过程中提供氧气。已发表的研究表明,这些通道可以促进新血管的生长或血管生成。

TMR方法能够减少患者67-75%的与心绞痛相关的慢性疼痛,具有更好的治疗效果。从疼痛到缓解,患者正从IV级心绞痛转为II级或I级。得益于此次收购,TMR产品方面的经验以及与领先的心脏外科手术计划的关系有力补充了CryoLife瓣膜置换和重建心脏手术特许经营的能力。CryoLife也取代了CardioGenesis Corporation的领导地位,成为了TMR的市场份额领导者。

On-X主动脉瓣膜

On-X主动脉瓣膜(图片来自官网)

2016年,CryoLife以103亿美元收购机械心瓣膜制造公司On-X Life Technologies,获得了先进的On-X主动脉瓣膜产品。值得一提的是,On-X主动脉瓣膜是唯一一个获得FDA批准和欧盟CE认证的机械瓣膜,至少已植入超过26万名患者的体内。

On-X主动脉瓣膜是一种新一代心脏瓣膜,与前几代机械心脏瓣膜相比,具有独特的材料和设计特点。其INR(国际标准化比率)水平仅为1.5-2.0,具有明显的竞争优势。作为机械心脏瓣膜的On-X主动脉瓣膜比组织瓣膜具有更低的再次手术风险,比其他机械主动脉瓣膜具有更低的出血风险,因为所需的血液稀释剂量显著降低。

临床试验证实,对于使用机械On-X主动脉瓣的患者,较少的血液稀释剂是合理的。受益于此次收购,CryoLife获得了一个进入价值2.2亿美元的机械瓣膜市场的机会。

此外,在2017年,CryoLife以2.25亿美元收购了专注于心脏和血管外科的领先医疗设备和组织处理公司JOTEC,此次收购高度补充了CryoLife的全球心脏和血管外科业务,帮助Cryolife利用JOTEC现有的直销组织,创造重要的交叉销售机会。Cryolife由此进入了20亿美元的全球支架移植市场。

下一站,中国

为了进一步实现业务多元化,CryoLife不断地向国外扩张。迄今为止,CryoLife在全球共有17家子公司。主要子公司包括CryoLife International、CryoLife Europa、AuraZyme Pharmaceuticals等。

其中,全资子公司AuraZyme Pharmaceuticals于2001年成立,主要是为了促进该公司新的光活化药物输送系统的商业开发,该系统专为治疗癌症、心脏病、中风和血栓而设计。全资子公司CryoLife Europa位于英国伦敦以外的希思罗机场附近,是CryoLife植入式医疗设备的欧洲和地中海配送中心。

2014年2月,CryoLife宣布在新加坡建立全资子公司CryoLife Asia Pacic,以支持该公司在中国、日本、东南亚、澳洲、马来西亚以及印度尼西亚等环太平洋国家的所有业务。2017年11月,CryoLife宣布在中国进行首批BioGlue临床试验患者。试验结果将作为该公司提交给CFDA的监管文件的基础,以获得在中国将生物胶商业化的批准。

2019年4月30日,Cryolife公布2019年第一季度财务业绩。该公司2019年第一季度总收入为6750万美元,与2018年第一季度相比,同比增长11%。Cryolife总裁Pat Mackin表示,鉴于第一季度的强劲表现,Cryolife将加速推进临床和研发项目,继续占据市场份额,以在2019年实现高个位数的营收增长。

国外的低温器官保存技术早在20世纪70年代就已初现,国内的低温医学虽然起步较晚,但发展速度较快,目前,国内的低温医学主要应用在医药的低温保存问题上。

随着经济的发展,我国已成为全球第三大医药市场,而医疗保障水平的提高,对医药产品的物流也提出更高的要求,尤其是需要低温贮藏的医药冷藏品发展很快,医药冷链物流也随之进入了快速增长期,不少企业纷纷加大在医药冷链物流方面的投入,想要在医药冷链产业占有一席之地。

澳柯玛作为医用冷链设备制造领域的代表,于2011年锁定医用冷链设备、超低温冷冻设备领域相继推出了血液保存箱、药品保存箱、低温保存箱等20大类100多种规格型号,基本完成了医疗冷链设备的全覆盖;2019年5月14日,海信推出节能环保第三代-86℃碳氢变频超低温冰箱产品以及疫苗柜新品等,用两年的时间完成了超低温医用冰箱的两次更新迭代,一次次刷新超低温制冷的技术极限。

除此之外,国内水洗家电龙头企业海尔也欲通过海尔生物医疗来分一杯低温医疗的羹汤。

2019年4月2日,主打生物医疗低温存储的海尔生物入选了上海交易所科创板名单。面向血液、疫苗安全等国家重大需求,海尔生物医疗将物联网技术与生物医疗低温存储技术融合创新,开创性地建成全球物联网智慧血液安全解决方案和物联网智慧疫苗接种解决方案。

截至目前,海尔生物医疗已向中华骨髓库、国家基因库以及中国人类遗传资源库等国家级重大战略支撑项目,以及上海瑞金医院、北京 301 医院以及四川华西医院等重点医疗机构,提供了生物样本库解决方案。其生物样本库解决方案已经应用在超过 500 个生物样本库,有力支持了中国生物技术科研创新进程。

其中,银丰生物还完成了国内首例人体冷冻试验。

2017年5月3日,由银丰生物出资成立的山东银丰生命科学研究院联合山东大学齐鲁医院成功完成了国内首例整体人体低温保存事例,这是中国低温生物医学领域的一次重要的科学尝试,为将组织器官的保存和复活技术应用于临床打下了基础。

据了解,银丰集团自2013年启动人体组织器官低温保存与复苏研究计划后,目前已成功实现多种人体细胞的低温保存、复苏及临床应用,在瓣膜、皮肤、断指(趾)、卵巢组织及个别大尺寸器官的低温保存与复苏方面取得突破性研究成果。

目前看来,国内企业还在发展,Cryolife在中国的发展势头趋势也尚未显现,但不可置否的是,Cryolife绝不会轻易放弃中国市场这块大蛋糕。

文 |李成平

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