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Sirt1在白藜芦醇的抗结直肠癌作用中发挥着重要作用

01

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,具有较高的发病率、转移率和复发率。此外,肿瘤是多基因疾病,其发病过程中涉及许多复杂的分子信号机制。有研究表明,转录因子NF-κB在炎症、细胞存活、增殖、侵袭、凋亡、分化和化学耐药性等各种肿瘤细胞的病理生理过程中起着关键的决定性作用。

白藜芦醇是一种多靶点安全的天然多酚类化合物,广泛存在于葡萄皮、浆果及花生中,具有抗氧化、抗炎和神经保护的特性。已有文献报道,白藜芦醇通过提高包括SIRT1在内的多种亚细胞靶点的活性,对各种类型的癌细胞系和各种癌症的临床前动物模型(如结肠癌、乳腺癌和淋巴瘤)均具有抑制作用,白藜芦醇作为SIRT1的有效激活剂,在体内外均以SIRT1依赖的方式抑制胃癌细胞的增殖和生长。Sirtuins (SIRT1 to SIRT7), 是III类组蛋白去乙酰化酶(HDACs),可以调节多种细胞的的生理过程,包括代谢、分化、炎症、衰老、凋亡、增殖和细胞周期调控等,其中最具代表性的成员是sirtuin1(silent information regulator-1, SIRT1),可以调节重要的代谢和生理过程,在与癌症相关的过程中发挥着关键作用。此外,有报道称:蛋白质的乙酰化和去乙酰化是肿瘤发生过程中表观遗传基因表达调控的一个标志。这种酶在不同功能蛋白的翻译后修饰过程中也起到了非常重要的作用。

SIRT1信号在致癌过程中的复杂机制仍存在争议,因为它既可以作为肿瘤的启动子又可以作为抑制因子。对于SIRT1作为肿瘤启动子的机制尚未有定论,或许是通过诱导癌症基因组不稳定性,或许是通过去乙酰化和抑制p53活性,亦或许是通过调节不同癌症类型中各种肿瘤抑制蛋白的活性。另一方面,SIRT1作为肿瘤启动子可能会改善遗传的稳定性并调节其他信号通路。另外,SIRT1可以阻断NF-κB信号通路的激活,从而诱导炎症和肿瘤的侵袭。

2016年3月,德国慕尼黑大学的Constanze Buhrmann等人在《Nutrients》杂志(IF2016=3.55,当前IF4.171;医学2)发表了题为“Sirt1 Is Required for Resveratrol-Mediated Chemopreventive Effects in Colorectal Cancer Cells”的文章。本研究预先假设SIRT1的转录调控参与了白藜芦醇抗癌的机制。为了验证这一假设,设计了体外三维致癌模型培养,以研究白藜芦醇靶向SIRT1后人结直肠癌细胞增殖、侵袭和NF-κB信号通路的影响。

02

所用到的主要方法

METHODS

1.藻酸盐细胞培养

2.脂质体介导的反义寡核苷酸转染

3.MTT实验

4.Western Blot

5.免疫荧光

6.甲苯胺蓝染色

03

文章主要内容摘要

ABSTRACT

SIRT1是一种NAD+依赖的蛋白修饰酶,参与调控基因表达、DNA损伤修复、代谢和存活,并且是白藜芦醇的重要亚细胞靶标。但是SIRT1信号在致癌过程中的复杂机制仍存在争议,因为它既可以作为肿瘤的启动子又可以作为抑制因子。白藜芦醇对结肠癌细胞生长转移的化学预防作用是否通过SIRT1介导的机制还尚不清楚,这也是本研究的主题。通过研究发现,白藜芦醇剂量依赖式地抑制了两种不同的人结肠癌细胞的增殖和侵袭,并伴随Ki 67表达的显著降低。通过用SIRT1-ASO瞬时转染CRC细胞,白藜芦醇对细胞的抗肿瘤作用被消除,这表明SIRT1在白藜芦醇信号传导途径中具有重要的作用。此外,白藜芦醇可以减弱了NF-κB的核定位、NF-κB的磷酸化及其乙酰化作用,进而导致与肿瘤侵袭和转移有关的NF-κB调节基因产物(MMP-9,CXCR4)表达降低。最后,研究发现SIRT1可以与NF-κB直接作用,且白藜芦醇不能抑制SIRT1-ASO诱导的NF-κB磷酸化、乙酰化和NF-κB调控的基因产物。总的来说,本研究结果表明白藜芦醇对肿瘤发生的抑制作用部分是通过靶向SIRT1和抑制NF-κB激活来实现的。

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