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新三板体外诊断之益善生物:肿瘤检测何时能成功变现

2020-09-07 09:06
安福双
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益善生物是处于肿瘤个体化医疗分子诊断产品及临床医学检验服务的个体化医疗系统方案提供商,拥有医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证、医疗机构执业许可证(北京、上海、广州、成都)、临床基因扩增实验室、国家三类医疗器械注册证书(8 项)、ISO13485 国际医疗器械质量管理体系认证等,为肿瘤患者及医疗机构提供肿瘤实时动态监测、实时个体化治疗药物筛选和实时疗效评估等产品和服务。

益善生物通过直营与代理相结合的模式开拓业务,收入来源为个体化医疗检测技术服务销售收入、个体化医疗检测试剂盒销售收入、科研合作服务收入等。

其中,检测收入占比70%。但是,试剂也是益善生物自己生产的。

所以,益善生物不是一个典型的体外诊断企业,不是靠仪器和试剂赚钱,而是主要靠检测服务赚钱,因而是一种重资产模式。

益善生物建立了4个分公司做检测服务,全部都是亏损状态:

(1) 广州益善医学检验所有限公司,注册资本 1200 万元,主要经营范围:医学检验、医学研究和试验发展、生物技术推广服务。广州检验所 2019 年度营业收入为 45,985,275.62 元,净利润为-10,904,044.61 元。

(2) 北京益善医学检验所有限公司,注册资本 500 万元,主要经营范围:医学检验、医疗、医药技术推广服务。北京检验所 2019 年度营业收入为 1,252,386.78 元,净利润为-1,697,503.88 元。

(3) 上海益善医学检验所有限公司,注册资本 1200 万元,主要经营范围:医学检验、技术开发、咨询、服务、转让。上海检验所 2019 年度营业收入为 5,521,169.40 元,净利润为-5,131,594.63 元。

(4) 成都益善医学检验所有限公司,注册资本 500 万元,主要经营范围:医学检验、医学研究和试验发展、技术开发、咨询、服务、转让。成都检验所 2019 年度营业收入为 4,357,261.6 元,净利润为-1,492,213.99 元。

益善生物成立于2006年,15年了,到现在营收还没破亿,过去5年营收也仅增长50%。这个业绩差强人意。

为什么会这样呢?

核心原因还是要从产品上去找。

益善生物自主研发的CanPatrol CTC技术能够从25,000,000,000个正常血细胞中鉴定出1个CTC(循环肿瘤细胞),并对其进行同步分型鉴定,用以区分CTC(循环肿瘤细胞)恶性程度和比例。相对于传统医学影像检查,CanPatrol CTC检测可以提前2-6个月发现肿瘤变化。

CanPatrol CTC技术,属于体外诊断细分领域中血液体液诊断的液态活检。

液体活检(Liquid Biopsy)于 2015 年被《MIT Technology Review》评为年度十大科技突破之一。液体活检广义上指对以血液为主的非固态生物组织进行取样和分析,是一种新兴的疾病诊断和监测工具,可应用于癌症、心脏病、产前诊断、器官移植等系列疾病。据 Piper Jaffray

预测,2026 年广义液体活检全球市场总容量约 326 亿美元,包括癌症领域 286 亿美元、无创产前诊断(NIPT)20 亿美元、器官移植 20 亿美元。

液体活检在癌症领域的应用占据超过 85% 的市场份额。因此狭义的液体活检定义为针对肿瘤诊断与治疗领域,通过检测血液中的循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells,CTC)、循环肿瘤DNA(Circulating tumor DNA,ctDNA)和肿瘤细胞外泌体(Exosomes)等,用于实现对癌症患者的早期筛查、指导治疗方案、治疗监测和复发监控。

目前传统的肿瘤早期诊断和复发监控有肿瘤标记物、医学影像学等技术。肿瘤标记物方法是测量肿瘤组织在生长过程中分泌、排出到血液中的蛋白质含量,如前列腺特异抗原(PSA)、糖类抗原(CA125)、甲胎蛋白(AFP)、绒膜促性腺激素(HCG)等。但该方法的假阳性和假阴性的概率均较高,在怀疑患病后仍需借助如 X 光、CT、核磁和 PET 等医学影像技术确诊。

同样,医学影像学存在的问题是对肿瘤尺寸的分辨率为 0.5cm,而此时肿瘤组织中已至少包含10 9 个细胞。并且影像学数据无法确定肿瘤的分化程度和分型,需要进一步通过穿刺或外科手术的方式取得肿瘤组织,并以此设计药物治疗方案。然而穿刺方法具有有创性和操作难度大等劣势,患者接受度低,同时极易加速肿瘤转移。

综上所述, 传统的肿瘤诊断和治疗手段由于诊断指标灵敏度低、肿瘤的异质性和不同人间的巨大个体化差异,往往导致诊断较晚错过最佳治疗时机,或肿瘤对放化疗药物产生耐药,从而导致患者几乎 无法 被 治愈且生存期较短。

液体活检技术仅需采集患者 5-10ml 血液,通过检测血液中 ctDNA、CTC 或外泌体的数量、遗传特性等信息,即可覆盖癌症诊断与治疗的全部领域。

虽然现阶段液体活检技术存在敏感性低、方法学要求高、解读注释难度较大和价格偏高等缺陷,但随着肿瘤细胞捕获技术和肿瘤基因组认知的发展,液体活检有希望替代传统的肿瘤诊断与治疗技术。

液体活检全产业链包括上游的仪器和配套试剂盒等耗材,下游为液体活检服务供应商。目前产业链上下游区分不明显,上游的制造商往往直接将检测技术和服务提供给医院、科研机构和患者个人。

从产业链发展来看,国内液体活检企业集中布局产业链中游,上、下游薄弱环节较多,整体发展不均衡。

由于上游企业供应仪器与试剂,技术壁垒高,本土企业鲜少布局。

中游提供液体活检服务,本土企业集中布局,从事该领域服务的公司主要包括三类:

(1)以华大基因、迪安诊断、达安基因为代表的基因检测企业;

(2)以海普洛斯、鹍远基因、基准医疗、莱盟君泰为代表的主营液体活检的企业;

(3)以药明康德、丽珠集团和贝达药业为代表的其他药物研发、制药通企业。

下游为服务终端。

益善生物主要的设备供应商是美股的 Luminex 公司。

液相芯片技术是美国 Luminex 公司研发的集流式细胞技术、激光技术、数字信号处理技术及传统化学技术为一体的生物分子检测技术。益善生物自成立以来,一直选用液相芯片技术为靶标检测服务的基础技术平台,在其平台上进行技术的研发、推广并将产品产业化。

益善生物自 2007 年起开始向 Luminex 采购设备和材料用于靶标检测技术平台。为加强双方的合作关系,公司与 Luminex 于 2012 年 4 月签署《合作、开发及供应协议》,正式成为 Luminex 的授权开发商(Luminex 公司在中国有两家授权开发商)。

另外一家推测为透景生命。

协议的主要内容如下:(1)Luminex 免费许可公司使用协议约定的 Luminex 知识产权在协议规定的领域内研发、设计及开发检测产品。公司负责开发设计检测产品,向国家食品药品监督管理局申请批文,并销售该等检测产品;(2)公司授权 Luminex 非排他、永久、界范围内免费使用协议约定的公司改进专利;(3)公司按双方合作期间的检测产品的净销售额的一定比例向 Luminex 支付技术合作费,且协议进一步对每年最低技术合作费及技术合作的支付进行了约定;(4)Luminex 按照协议约定的价格向公司销售产品。协议未约定合作终止日期。

为保障公司的利益,Luminex 给予益善生物三个方面的保障,一是免费许可公司使用Luminex 知识产权在肿瘤个体化医疗靶标检测领域内研发、设计及开发检测产品;二是承诺在设备、原材料方面的供应保障;三是对设备、原材料的价格的波动范围进行了明确规定。

另外一家是艾菲矩阵公司Affymetrix Inc.,创立于1991年,总部位于美国加利福尼亚州圣克拉拉,全职雇员1,200人,是一家全球生命科学产品及分子诊断产品供应商。有基因芯片、基因定型分析产品线、流式细胞仪、免疫分析、影像显微镜及其他基于蛋白质分析等产品。

因此,益善生物虽然申请了很多专利,但并没有核心技术,核心都在上游的美国企业中。

从检测难度和意义上来排序,液体活检的3条技术路线:CTC>外泌体>ctDNA 。

CTC

这是益善生物的技术路线。

循环肿瘤细胞(CTC)是由自发或诊疗操作,来自于实体瘤原发灶或转移灶的肿瘤细胞,获得脱离基底膜的能力并进入血液循环的肿瘤细胞。根据其细胞类型的不同,可将 CTC 分为上皮细胞表型、间质细胞表型和上皮间质细胞混合表型。CTC 的半衰期不超过 2.4 个小时,仅有少数具有高活性的 CTC 能存活下来,并有机会在患者其他组织器官中形成转移灶。血液中的 CTC 含量稀少,1ml 血液中含有数十亿个细胞,其中仅包含 1 个 CTC。

CTC 是活体肿瘤细胞, 可通过计数实现早期筛查和复发监控,亦可通过分离培养和全基因组测序实现指导治疗方案和治疗监测。可在基因组、转录组、蛋白组和代谢组水平分析 CTC特性,在癌症的诊断和治疗领域拥有最广阔的发展潜力。在癌症的早期诊断和复发监控中,只需对受试者定期采血,通过计数血液中 CTC 的含量即可判断患病情况。而在确诊后,通过对CTC 的分离培养,采用全基因组测序、免疫组化试验等方法分析肿瘤细胞的生理特性,以此为依据“量体裁药”,制定个性化的治疗方案。并且在化疗后期肿瘤出现耐药特性后,可以通过分析 CTC 的变异特征修正药物配比。

ctDNA

通常来说,DNA 存在于各种细胞的细胞核中。细胞凋亡是人体的正常生理过程,平均每天会有 5000 万到 7000 万个细胞凋亡。当细胞凋亡后,原细胞核中的 DNA 会裂解成片段(长度为150-180bp)并以游离的形式存在于人体的血液和尿液中,称之为游离DNA(cell free DNA,cfDNA)。因此来自于肿瘤细胞的游离 DNA 称之为循环肿瘤 DNA(ctDNA)。根据肿瘤患者的临床分期不同,ctDNA占cfDNA总量的0.16%-43%不等,1ml血液中约含有0.08-38ng ctDNA。ctDNA 的半衰期非常短,一般不超过 1.5 小时。ctDNA 检测在肿瘤的早期诊断和复发监控领域有重要应用。

在美国市场,FDA 批准了三款液态活检相关的产品上市,其中基于 ctDNA 的有两个,分别是 Epigenomics 公司筛查大肠癌的 Epi proColon 试剂盒和罗氏的 cobas EGFR 突变检测试剂盒 v2。

2018 年 1 月 19 日,CFDA 通过创新特别审批通道,批准艾德生物(SZ:300685) Super-ARMS?EGFR基因突变检测试剂盒注册,用于临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液 ctDNA 中EGFR 基因突变状态,筛选适合接受一代至三代 EGFR 靶向药物治疗的患者。这是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的 ctDNA 检测试剂盒,具有里程碑式的意义。

外泌体

肿瘤细胞脱落的囊泡,携带肿瘤细胞的 DNA、RNA 和蛋白质等,介导肿瘤细胞增生、肿瘤微环境血管的形成、肿瘤细胞的免疫耐受和化学抵抗,其 miRNA 在肿瘤检测中有潜在重要应用。

目前,全球开展外泌体研究的公司较少,目前基于外泌体的液体活检技术几乎全部在研发之中。全球首个外泌体液体活检产品 ExoDx Lung(ALK)由 ExosomeDiagnostics 公司推出,用于检测非小细胞型肺癌患者的 EML4-ALK 突变。目前 ExosomeDiagnostics 已获得 8000 万美元融资用于开发外泌体类液体活检产品。

1mL 血液中含有约 5x10 9 个红细胞,7x10  6个白细胞,而实体瘤患者血液中 CTC 的数量不超过 1 个。如何从上百亿个细胞中不遗漏地筛选出 CTC 并将其分离培养难度巨大。但 CTC 所包含的临床意义最大,如可通过计量血液中CTC 的数量进行癌症早期筛查;通过分离培养 CTC,进行测序和药理学试验,可以制定精准的个体化治疗方案;在治疗过程中可实时监测血液中 CTC 的含量判断是否复发;复发后可对肿瘤的耐药性进行重分析,并修正治疗方案。

ctDNA 由于是肿瘤的 DNA 片段,因此不具备体外培养特性且不可进行癌症分型和药物伴随检测。

而外泌体虽说在临床意义上与 CTC 相近,但其为肿瘤细胞分泌的物质,不可进行体外培养。因此进行药物伴随检测中临床意义远逊于 CTC。

但是,从技术成熟度来看,ctDNA最先最快。

CTC检测、ctDNA检测与外泌体检测三种技术中,ctDNA检测应用最成熟,市场占比约70%,主要运用于肿瘤辅助诊断与治疗。由于外周血中CTC含量少,CTC分类对于技术灵敏性要求高,CTC检测技术有待提升,目前市场占比约25%。外泌体检测处于科研阶段,尚无上市产品,市场占比约5%,规模较小。

CTC发展历史:

根据肿瘤异质性, CTC 的检测技术层出不穷,大体可划分为按物理特性和按免疫学特性两种。但这些方法大多只有实验证据,关于灵敏度和准确度均缺乏有效的临床证据。

(1)物理法捕获原理

物理富集法主要利用 CTC 大小、密度、带电极性等特性将 CTC 与正常细胞区分,常用的

方法有梯度密度法、过滤法和微流控技术等。如 Cynvenio 公司产品 LiquidBiopsy 就是利用带电特性提取 CTC;

Rarecells SAS 公司产品 ISET 和国内益善生物产品 Canpatrol 根据 CTC 细胞直径(16-20μm)大于红细胞直径(8μm)和白细胞直径(8-14μm),利用薄膜过滤法提取CTC;

又如新加坡 Clearbridge BioMedics 公司的产品 ClearCell FX1,根据微流控技术提出 CTC。但各种方法均存在一定的问题:如薄膜过滤法对于直径较小的 CTC 会发生严重漏检;电极法和微流控法也存在捕获效率较低等问题。

(2)免疫亲和法捕获原理

免疫富集法是根据免疫亲和的原理,通过肿瘤表面特异性表达的抗原与抗体相结合的方法,

对 CTC 进行染色标记和磁化,从而捕获 CTC。首先通过离心法去除红细胞,随后通过不同的免疫抗体分别与血液中的 CTC 或白细胞表面抗原特异性结合,并通过设计将纳米磁珠与抗体相连接,随后通过磁场即可将磁珠捕获与未捕获的细胞分离。捕获分为正向捕获和负向捕获,正向捕获指纳米磁珠抗体与 CTC 表面抗原免疫结合,通过磁场直接捕获 CTC。负向捕获指纳米磁珠抗体与白细胞表面抗原免疫结合,通过磁场去除白细胞,从而获得 CTC。并且抗体通常连接不同颜色的荧光分子,便于后续进行计数分析等。然而免疫富集法也存在很多问题,由于肿瘤高度异质化的特性,不同种类肿瘤细胞的表面抗原差异很大,很难通过一种抗体特异性结合全部的循环肿瘤细胞,如 CytoploRare 采用叶酸抗体仅能对肺癌细胞进行捕获,加之灵敏度较低,漏诊率和误诊率较高,这使得 CTC 在肿瘤的早期诊断和术后复发监控中的作用大打折扣。

典型的 CTC 产品 以强生子公司 veridex 的 的 CellSearch 为代表, 由于灵敏度低和无法分离活体 CTC 等缺陷, 现已停产 。

2004 和 2012 年,美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)先后批准了 CellSearch 在肿瘤诊断领域的辅助转移性乳腺癌的诊断,也是全球目前唯一同时经过 FDA 和 CFDA 批准的用于循环肿瘤细胞检测的商业化产品。CellSearch 使用免疫染色法捕获上皮性肿瘤细胞,CellSearch 由于检测灵敏度不高,且 无法进行分离 活体 CTC ,2016 年初已停产。

经过 10余年的临床验证,人们发现 CellSearch 检测出的 CTC 无法进行分离提取培养,严重影响 CTC在药物伴随检测、肿瘤细胞分型、肿瘤细胞基因组测序等方面的应用。并且其仅可检测最多 3种(乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌)肿瘤的 CTC,同时由于患者个体差异较大等原因,存在着很高的漏检率,因此 2016 年初已停止销售。

现阶段免疫亲和法捕获 CTC 主要面临的问题有:

(1) 仅适用于个别癌种。由于肿瘤的异质性程度高,不同癌种的肿瘤细胞表面抗原差异性大,导致往往只能捕获一种或几种循环肿瘤细胞。例如,格诺生物开发的 CytoploRare 系统通过叶酸抗体仅可捕获肺癌肿瘤细胞;

(2)灵敏度和。 捕获效率低。CTC 通常会发生上皮间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT),使得 CTC 失去上皮细胞特性,甚至表现出一定干细胞特征,几乎无法通过免疫亲和法标记、捕获、检测;

(3) 活体捕获技术有待提高。抗体与肿瘤细胞表面靶标抗原特异性结合后,导致肿瘤细胞失活、或被标记的 CTC 无法分离提取,从而阻碍后续诸如全基因组测序、药物敏感性检测、蛋白表达、免疫组化实验等分析,从而使得 CTC 的有效利用率大打折扣;

(4) 治疗监测 和复发监控 难度大。抗体药物治疗后,肿瘤细胞会发生不同的变异。由于人的个体差异性大,对于同一癌症分型的患者,即使使用相同的药物治疗,CTC 的表面抗原特性也不尽相同,更不用说不同癌种和不同药物治疗后的 CTC 变化情况了。

所以,可以看到,益善生物面临的很大一个问题是:物理富集法的活体 CTC 检测技术虽然很有前景,但是目前技术还未成熟,存在灵敏度低、漏检率高的问题。因此,虽然益善生物每年花费近4千万的营销费用,是研发费研费用的3倍,但是营收依然增长艰难。

在这种情况下,公司销售越高,亏的越厉害。

2019年益善生物面实现营业总收入 8,386.96 万元,较上年同期上升 9.38%,销售费用较上期增长 19.23%,应收账款比上期金额增加 7,961,067.11 元,同比增长 31.92%。

也就是说,即使加大营销费用,给客户更宽松的信用,销售依然增长艰难。

核心问题,还是产品不受市场认可。

对于临床医生及相关专家,组织检测仍是临床检测的标准方式,液体活检处于追赶补充地位。预后检测、癌症早筛等领域,液体活检的临床应用仍未得到相关医生及专家的广泛认可。因此,液体活检的市场推广仍面临一定阻力,限制液体活检行业发展。

另外,价格昂贵也是影响市场普及的重要因素。

液体活检产品价格不菲,单次CTC检测市场均价为3,000元人民币,单次ctDNA检测市场均价为5,000~6,000元人民币,相比影像学、血清学和病理学等肿瘤常规诊断手段,价格高出50%~200%。此外,包括中国在内的许多国家并未将液体活检纳入医保报销范围内和肿瘤患者管理的标准临床指南中,影响保险机构的承保决定,降低健康人群和有症状患者的消费动力,阻碍液体活检产品的市场推广。

在这个新兴领域,市场竞争同样激烈。

从企业数量来看,近十年中国液体活检企业总量持续增长,截至2018年底中国已有超过157家企业布局液体活检领域。

CTC代表性公司有:强生、格诺思博、格诺生物等。

ctDNA公司有华大基因、贝瑞和康、北陆药业投资的世和基因、燃石医学等。

格诺生物拥有两款基于ctDNA的液体活检产品GenoploRare和 OncoploRare,分别用于定量检测血浆中 EGFR 基因突变,以及 EGFR, ROS1, KRAS, ALK, BRAF, c-MET,RET, HER2 基因突变位点,并提供完备的配件和试剂。此外,公司拥有一款基于 CTC 的液体活检技术 CytoploRare 即叶酸受体阳性 CTC 检测试剂盒,同时该试剂盒已于 2016 年 1 月 11日获得 CFDA 注册认证。该产品以 CTC 细胞特有的叶酸受体作为靶点,通过检测血液中 CTC的浓度检测肺癌患者的患病和复发情况。格诺生物的CytoploRare  CTC 检测技术产品是国内第一款自主研发通过 CFDA 注册认证的 CTC 液体活检产品。

芝友医疗  的产品线有两个方向:个体化用药基因诊断试剂盒;循环肿瘤细胞检测设备。2015 年 2 月,公司研发生产的 CTC 检测设备CTCBIOPSY 获得 CFDA 认证注册。根据 CTC 细胞大小和变形特点,选用物理筛选滤除的方式,CTCBIOPSY 使用高分子材料微孔滤膜过滤装臵,将 CTC 从正常血细胞中分离,并进行染色鉴定。

恩迪生物 从事基因检测业务主要由其子公司北京科迅生物技术有限公司和孙公司北京优讯医学检验所有限公司负责。基因检测业务中有肿瘤与生育健康两大产品线,覆盖遗传性肿瘤易感风险筛查、肿瘤个性化诊疗基因检测、ctDNA 检测、CTC 检测、NIPT、染色体异常检测、新生儿遗传病检测、胚胎植入前产前筛查/诊断、阿尔茨海默病基因检测和个人全基因组检测等多种产品。科迅生物和优迅医学主营业务模式是第三方医学独立实验室,其在液体活检领域的技术包括基于 ctDNA 的 ESRiT 技术和应用于结直肠癌诊断的CTC 试剂盒,并推出优旭肿瘤液态活检产品。同时,公司在全国拥有超过 200 家签约合作的医院资源优势,并且在网络渠道方面也已有所拓展,目前以线下直营销售为主,业务已覆盖近二十个省市地区。

丽珠集团 2015 年 5 月,公司出资 900 万美元,其他方合计出资 1150 万美元认购 Cynvenio 公司发行的 B 轮优先股。Cynvenio 公司成立于 2008 年,为 CLIA 认证实验室,专门从事肿瘤基因组检测服务,其拥有液体活检产品 LiquidBiopsy,并对相关技术拥有自主的知识产权。

艾德生物2016 年 7 月 28 日,艾德生物与默克公司宣布签署合作协议,启动艾德生物-默克“精确检测,精准治疗”结直肠癌 RAS 检测项目。双方将共同研发ADx-SuperARMS 液体活检技术,用于检测结直肠癌中的 RAS 突变,为结直肠癌患者提供最佳的、及时的个体化诊疗方案,改善治疗现状,使患者获得更多治疗和生存获益。

北陆药业2014 年 8 月,北陆药业向世和基因增资 3000 万元,认购其增资后 20%的股权。2016 年公司继续向世和基因增资 3000 万元,共计持有其 22.73%股份。世和基因主要从事与癌症用药相关的基因检测技术服务业务,包括癌症基因检测、罕见病基因检测、科研测序等服务和相关技术支持,目前拥有自主研发的 ctDNA 检测技术 Sangtinel,可用于晚期肺癌、乳腺癌、胃癌和肠癌的检测。

2016 年 9 月,北陆药业以 6500 万认购芝友医疗 10%股份,芝友医疗的 CTC 检测产品

CTCBIOPSY 已获得 CFDA 认证。继陆续投资世和基因和芝友医疗后,北陆药业在液体活检领域已经形成了 ctDNA 与 CTC 检测协同发展的局势海普洛斯,2015年7月完成6款ctDNA产品研发和试验,可用于检测肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌和肝癌等。2016 年 5 月公司完成 5000 万 A 轮融资。

迪安诊断 、 达安基因 都有全国连锁医学独立实验室,提供临床检验服务。

除此之外,益善生物的公司管理也有很大问题。

2017 年报未及时披露,被处罚;

2017 年 2 月 14 日,国家食品药品监督管理总局发布了《关于益善生物技术股份有限公司等 13 家医疗器械经营企业检查结果的通告》

1. 购进验收记录不完整,缺产品注册证号和验收合格数量。企业销售管理规定(文件编号:MD-SOP-MS-003)未明确无有效期医疗器械销售记录保存期限(不得少于 5 年)。

2. 现场抽查发货单(编号:YSSWXOUT000556)产品,其生产企业:益善生物技术股份有限公司,探针保护液 A(批号:16083001)、探针保护液 B(批号:16083001)、探针保护液 C(批号:16083001),企业不能提供产品注册证明文件。

3. 抽查的多功能流式点阵仪(国食药监械(进)字 2013 第 3404548 号)、正置显微镜(注册号:国食药监械(进)字 2014 第 2221528 号)、显微图像自动扫描和分析软件 Metafer(注册证编号:国械注进 20152700888)和荧光原位杂交分析软件 Isis(注册证编号:国械注进 20152700887)等进口医疗器械未能提供合格证明文件。

4. 采购的第二类医疗器械显微图像自动扫描和分析软件 Metafer(注册证编号:国械注进 20152700888)和荧光原位杂交分析软件 Isis(注册证编号:国械注进 20152700887)产品的供货者建发(广州)有限公司不具备Ⅱ类 6870 软件的经营资质

5.未向广州市食品药品监督管理局提交 2015 年度自查报告。

2017 年 5 月 27 日,广州市食品药品监督管理局根据《医疗器械监督管理条例》第五十三条、第五十四条、第六十三条、第六十八条对公司处以警告处罚并罚款人民币肆拾捌万贰仟元。

2018 年第一季度报告未及时披露,构成信息披露违规,被处罚。

会计事务所,已经更换了两家。

益善生物2016年定增1亿多,用途是个体化医学研究院暨总部大楼,其中大部分费用都用于盖楼。

2020 年 4 月 27 日  公司自建益善个体化医学研究院暨总部大楼完成施工,新增总部大楼地址作为经营场所。

2020 年 6 月 30 日,新增经营范围:房屋租赁、场地租赁:

这不禁让人怀疑,公司是打着个体化医学研究院的名义来行盖写字楼然后收取租金收入之实。

因此,益善生物在技术、产品、管理等诸多方面都存在着重大问题。虽然技术很有前景,但是要变现,挑战多多,不确定性很大。

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