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《自然-免疫学》:一些阿尔茨海默病的斑块可能是保护性的

科学家发现大脑免疫细胞形成的一些斑块是用来作为阿尔茨海默病的防御,这表明了一个新的治疗方向。

《每日科学》官网4月15日消息

阿尔茨海默病的特征性标志之一是脑中β-淀粉样蛋白斑块的积聚。大多数治疗阿尔茨海默病的疗法都是针对这些斑块,但在临床试验中大部分都失败了。索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们进行的一项新研究颠覆了人们对一种常见斑块起源的传统看法,揭示了针对斑块治疗不成功的原因。

传统观点认为,大脑中负责清理垃圾的免疫细胞——小胶质细胞——通过“吃掉”斑块来抑制斑块的生长。相反,索尔克的科学家们证明,小胶质细胞促进致密核心斑块的形成,这一行为将细小的斑块物质从神经元中清除,导致细胞死亡。这项研究于2021年4月15日发表在《自然-免疫学》(Nature Immunology)杂志上,表明核心致密斑块起着保护作用,所以摧毁它们的治疗可能弊大于利。

研究于2021年4月15日发表在《Nature Immunology》(最新影响因子:20.479)杂志上

“我们的研究表明,高密度核心斑块不会自发形成。我们相信它们是由小胶质细胞形成的一种防御机制,所以最好不要管它们,”索尔克分子神经生物学实验室的教授Greg Lemke说,“为了让FDA批准其主要临床效果是减少致密核心斑块形成的抗体,我们做出了各种努力,但我们认为,打破斑块可能会造成更大的损害。”

阿尔茨海默病是一种神经系统疾病,会导致记忆丧失、思维障碍和行为改变,随着我们年龄的增长,这些症状会恶化。这种疾病似乎是由脑细胞之间异常的蛋白质聚集形成标志性斑块引起的,这种斑块中断了维持细胞存活的活动。

斑块有多种形式,但最常见的两种为弥漫性和致密性。弥漫性斑块为组织松散、无定形云雾状。核心致密性斑块有一个被晕包围的致密中心。科学家们普遍认为,这两种类型的斑块都是由一种叫做淀粉样前体蛋白(APP)的前体分子的过量生产自发形成的。

但是,根据这项新研究,实际上是小胶质细胞在弥漫性β-淀粉样纤维形成致密核心斑块,这是它们清理细胞的一部分。

这是基于Lemke实验室2016年的一项发现,该发现确定,当一个脑细胞死亡时,一个脂肪分子从细胞内部翻转到细胞外部,发出信号,“我死了,吃了我。”小胶质细胞通过一种叫做TAM受体的表面蛋白质,然后在一种叫做Gas6的中间分子的帮助下,吞噬或“吃掉”死亡细胞。没有TAM受体和Gas6,小胶质细胞无法连接死亡细胞并吞噬它们。

研究小组目前的工作表明,不仅是死细胞表现出吞噬信号和Gas6,阿尔茨海默病中普遍存在的淀粉样斑块也是如此。使用动物模型,研究人员能够第一次实验证明,具有TAM受体的小胶质细胞通过“吃我”(Eat-me)信号和Gas6吞噬淀粉样斑块。在缺乏TAM受体的小鼠中,小胶质细胞无法执行这一功能。

深入研究后,他们使用实时成像技术追踪了核心密集的斑块。令他们惊讶的是,研究小组发现,小胶质细胞吃掉弥漫性斑块后,会将被吞噬的β-淀粉样蛋白转移到一个高酸性的腔室,并将其转化为一种高度致密的聚集物,然后转移到一个致密的核心斑块上。研究人员认为,这是一种有益的机制,组织扩散到致密核心斑块,并清除碎片的细胞间环境。

“我们的研究似乎表明,当致密核心斑块越少时,有害影响就越大。”该论文的第一作者Youtong Huang说,“弥漫性斑块越多,营养不良的神经突起越来越多,这是神经元损伤的一种表现。我不认为有明确的临床决定哪一种类型的斑块是有害的,但通过我们的研究,我们似乎发现致密核心斑块更良性。”

他们的发现为阿尔茨海默病的治疗提供了新的方法,如增强小胶质细胞上TAM受体的表达,以加速致密核心斑块的形成。研究小组希望进行认知研究,看看增加小神经胶质TAM受体的活性是否可以减轻AD的影响。

Lemke是Fran?oise Gilot-Salk主席,他相信目前大多数阿尔茨海默病药物临床试验的失败即将结束。Lemke说:“有些人说,打破致密核心斑块的试验相对失败,驳斥了β-淀粉样蛋白在脑中是一件坏事的观点。但我们认为β-淀粉样蛋白显然仍然是不好的,你要问的只是,核心致密斑块是否是坏事。”

Lemke建议,寻找阿尔茨海默病治疗方法的科学家应该停止把注意力集中在分解致密核心斑块上,而是开始寻找一种治疗方法,要么减少β-淀粉样蛋白在最早出现脑区的产生,要么促进β-淀粉样蛋白从大脑中转移出去。”

参考文献

Source:Salk Institute

In surprising twist, some Alzheimer's plaques may be protective, not destructive

Reference:

Huang, Y., Happonen, K.E., Burrola, P.G. et al. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nat Immunol (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00913-5

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