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罗煜:从酶催化合成解构合成生物学产业化的未来

2021-07-20 09:14
IPO早知道
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相比于细胞工厂,弈柯莱选择起步的体外酶催化领域产业化路径更清晰。

本文为IPO早知道原创作者|罗宾 核心观点

1、为何合成生物学的产业化能力进入新的高增长阶段?

2、弈柯莱如何建立研发与生产双重竞争力,并支持其快速商业化?

3、国内外的资本如何看待不同类型的合成生物学公司?

4、合成生物学在产品革新领域还能如何进一步拓宽边界?

全球合成生物学的发展浪潮自2010年就陆续掀起,早在那时,Amyris(AMRS.US)在纳斯达克上市;今年4月,合成生物学独角兽Zymergen(ZY.US)上市,现市值超40亿美元;另一家合成生物学龙头Ginkgo Bioworks已经达成相关协议,有望通过SPAC上市,目前估值约150亿美元。

在A股市场,凯赛生物(688065.SH)等企业是合成生物学在资本市场的代表,在国内相关的一级市场投融资表现强劲。2020年11月,恩和生物(Bota Bio)完成经纬中国领投的1500万美元A轮融资后,今年3月再获巴斯夫创投的战略投资。2021年2月,蓝晶微生物(Bluepha)完成了来自高瓴创投、光速中国等机构的近 2 亿元人民币的 B 轮融资,创下了国内合成生物学初创企业单笔融资纪录。今年4月,弈柯莱完成了近3亿元人民币的C轮融资,由淡马锡、招银国际投资,再次刷新该领域的融资成绩。

合成生物学是通过工程化的思路,对生物体功能代码(酶、合成途径,及底盘细胞的代谢调控网络等)进行重编以设计出带有新型功能的生命体并完成特定用途的一门崭新科学;酶催化聚焦于酶的设计与改造,以体外无细胞形式执行生物合成,是合成生物学在体外反应的一种表现形式。

投射到商业世界,以石化为生产方式的基础材料创新已见顶,新需求在倒逼新技术创新。尤其是我国的“碳中和”目标,非常需要合成生物学的技术对传统生产方式、供应链、产品进行全面替代——在同样应用场景下,将所有的石油基产品换成生物基材料,可以很大程度减少碳排放。

技术的突破支持了合成生物学的兴起与发展。2000年前后,人类基因组计划带动基因组测序成本大幅下降;2010年左右,DNA合成技术的突破解决了海量基因数据获取和基因合成的问题,之后,获得2012年诺贝尔奖的CRISPR基因编辑技术使精准、快速地编辑底盘细胞成为可能。由此,限制合成生物学的技术瓶颈都被打破,合成生物学的产业化到了新的高增长的拐点。随着AI训练成本大幅下降,合成生物学公司的产业化能力进一步加强。

2015年,弈柯莱(全称为弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司,文中简称“弈柯莱”)正式成立,从事酶催化、合成生物学方法研究和开发并将技术应用于规模化生产。

2021年1月,弈柯莱已经进入上市辅导阶段,公司拟冲刺科创板。

从技术平台到终端产品

弈柯莱现已建成酶工程、基因原件工程和基因编辑三大主要技术平台,这是公司产业化的基础。弈柯莱现拥有超过 50,000 种酶,涵盖了工业常用的所有 21 类化学反应的酶库资源,酶催化生产单元的总发酵容量达到 150 m3。同时具备对酶的创新改造,发酵、固定化及应用于规模化生产的能力。

在基因原件工程方面,弈柯莱有巨大的多物种基因原件库,包括大肠杆菌、酿酒酵母、毕赤酵母等模式菌株,以及变铅青链霉菌、米曲霉和橘青霉等非常用模式菌等原件库,库容量超过100,000余种启动子、RBS和终止子,具备了如Gibson拼接、酵母TAR技术等快速基因重组技术,可以实现生物合成途径的快速拼接和组装。

在基因编辑技术的开发方面,弈柯莱具有针对不同微生物物种,如各类丝状真菌,链霉菌以及酵母的CRISPR-Cas9原件,含有适用于不同微生物物种的抗性基因,营养缺陷型标签和复制子的质粒系统,能够作为载体将CRISPR-Cas9高效递送至微生物体内,进行基因编辑。

通过这三大平台的技术积累,弈柯莱在酶催化和合成生物学领域建立优势,产品应用于医药、农业和食品等领域。目前公司酶催化平台和合成生物学平台已量产和待量产的产品包括西他列汀中间体、手性氰醇、度鲁特韦中间体、NMN、卡泊芬净等。

商业化第一步:医药存量市场

相比于国外合成生物学投融资市场,国外的资本对长时间没有产品的技术研发型企业宽容度似乎更高。国内资本则偏爱技术背景强、同时商业化能力得到证明的企业。Zymergen在推出首款产品Hyaline(一种可用于电子器件设备的新型生物薄膜)之前,很长一段时间未有营收或通过提供研发服务获得营收。而国内企业凯赛生物、弈柯莱都较早重视到科研的产品化。

弈柯莱创始人罗煜博士及创始团队在医药行业有多年经验,弈柯莱创立后首先从事医药类合成生物学产品的研发。目前,弈柯莱收入的60%来自医药这类基石型业务。

弈柯莱的医药类产品目前针对的是药品的存量市场,因为合成生物学对传统化学来说是降维打击。由于合成生物学的成本优势,弈柯莱交付客户的产品价格可实现显著低于原供应商,弈柯莱很快拓展这一块B端市场。在此基础上,弈柯莱还将推进产品质量认证体系的完善,采用生物合成路线注册申报来建立更高的门槛。

弈柯莱另一类商业化产品为大健康及营养补充剂。以NMN(β-烟酰胺单核苷酸)为例,它是世界上第一个经过科学实验证实的,可以有效延缓并逆转衰老、延长寿命的天然有机化合物,且在实验中未发现毒副作用的物质;NMN也存在于所有生物的细胞中。目前,NMN在市场上应用领域已经越来越广泛,且市场增速也在不断加快,而弈柯莱也在针对NMN进行生产工艺的技术创新。

建立合成生物学的研发与生产壁垒,扩大领先优势

合成生物学的终端产品被应用于不同行业,但很多产品的合成逻辑相通,因此弈柯莱的技术平台的积累给产品的迭代打下了全面的基础。

先以Ginkgo为例看平台型企业的竞争力,Ginkgo的核心资产在于其细胞编程平台。Ginkgo利用其对细胞工厂的DNA改造能力可以孵化出各种技术授权给客户,按客户的规格要求执行各种细胞编程与设计,因此对研发具体产品与产业化的进程相对较慢。

相比于细胞工厂,弈柯莱选择起步的体外酶催化领域产业化路径更为清晰,并且同时在研发和生产的模式上都建立起了壁垒。

罗煜表示:“弈柯莱的研发过程可简单理解为制作“生物芯片”,芯片的每个基因都由我们设计并拼接在一起。芯片下一步被放进一些微生物、动植物的底盘细胞里,目前主要是微生物,底盘细胞便可以进行目标反应。在生产上我们需要把功能微生物发酵以后通过工业化放大生产产生终产物。”

整个过程中酶的改造、合成途径的拼接和设计、底盘细胞的编辑改造三大技术是核心能力。

举例来讲,研究人员通过逆合成生物分析将目标化合物的产生拆成若干步生物合成反应,并推导出每一步需要的酶、催化类型和官能团。这时需要实体酶库帮助化学合成每一步的中间体。在酶库里筛选活性较高的酶时则需要借助AI分析,在海量数据库中找到合适的酶的基因。

找出目标酶以后,这些酶的相互协调性和催化反应的能力也不同,工作人员则会通过酶进化平台筛出催化较慢的“瓶颈酶”并加以改造,大幅度提升其功能。将合适功能的酶放在一起,可创造出理想的合成环境。

在合成终产物的过程中,各种酶的催化活性和浓度将决定多步的化学反应能否每一步均衡而足量反应。首先,酶的活性可通过酶数量来调节;其次,酶的浓度可以受基因原件的影响。

酶的基因在微生物体内以基因转录形式体现,转录过程一般会被人为加入启动子和终止子等核心基因原件,被设计过的原件则可以决定酶在体内表达的浓度。弈柯莱团队根据体外催化活性情况,来指导微生物体内基因原件的设计、使用,从而拼装出相对高效的生物合成途径,也就是生物芯片。

下一步要将生物芯片放入合适的底盘细胞,如大肠杆菌、酵母等。由于目标合成的化学品是非天然的,每种产物需要的原料不同,底盘细胞提供的反应原料不一定与目标合成产品匹配;另外合成的产品对于底盘细胞的毒性不同,会影响终产物的产量,因此需要筛选有效的底盘细胞或对其进行基因编辑(增强原料供应途径或敲除可能降解掉目标产品的因素),产品经合成后尽快放入培养液中,最终生成“智能细胞”,至此研发阶段完成,接下来便转入生产环节。

罗煜表示,虽然终产物的化学结构关联性不大,但合成的方法都会利用以上三大技术平台,且酶库、基因原件库、底盘细胞库和AI计算、基因编辑等手段在不同项目中都可通用。这与传统化学合成有所不同。弈柯莱在几年时间积累了多环节的技术能力,后期新产品的研发速率由于飞轮效应会大大快于初期产品。

除了研发环节,弈柯莱与国外平台型合成生物学公司初创时期的更大差异在于其与研发平台同步布局了产业化生产环节。罗煜认为,产业化过程会积累know-how能力,因此技术转移及产业化的壁垒很强。一旦产业化平台建立完善,研发端孵化的产品落地的进度将越来越快。他表示:“合成生物学领域的产业化课题太新了,很难找到合适的现存合作伙伴解决生产问题,另外自建产能也能避免知识产权的潜在泄露风险。”

弈柯莱在台州的GMP工厂拥有超过150吨的发酵、酶处理以及化学反应和原料药GMP生产设施。

2021年6月18日,弈柯莱宣布公司在重庆的生产基地也进入了全面建设阶段。重庆的工厂主要针对农业领域的植保与动保类产品。

在生产工艺变革的基础上,进一步进行产品的革新

弈柯莱的产品落地场景还在扩大。如在植保领域,弈柯莱生物与七洲绿色化工达成合作,推动精草铵膦绿色生物合成产业化发展。同时,弈柯莱并不会止步于现有化学品的生产,而要利用合成生物学的优势完成性能更好的新产品的研发。

罗煜表示,近年生物农药需求增长很快,合成生物学有望解决化学解决不了的产品方面的问题,也能大幅减少化学农药的污染。目前合成生物学企业主要专注于解决农药生产工艺的变革,但未来以合成生物学方式生产创新型生物农药也会成为可能。

而更让人兴奋的是,弈柯莱有可能在医药的创新药研发领域独树一帜。

医药产品分两类,一类是大分子药,传统化学手段完全参与不了,如抗体等;另一类小分子药中65%来自天然产物,这些产物化学结构非常复杂,其结构包括了活泼官能团和惰性碳骨架两类,而现有的小分子药化研究都只能覆盖活泼官能团。

“一百多年在FDA获批的几千种药物,其研发范围只有一半的分子结构;另外一半碳骨架结构无法用以往的药学评价手段去研究,”罗煜说,“合成生物学却可以对这些惰性碳位点进行结构的衍生而生成新的化合物库,因为我们有编辑修饰、定向活化碳骨架的技术,从而对这些结构进行药学评价。”

合成生物学无疑开启了新药研发的新维度。

再回到本质去看应用前景,合成生物学中的核心是生产“功能细胞”(包括微生物细胞、动物和植物细胞),功能细胞在植入生物芯片后,利用一些初级代谢原料(如葡萄糖、甘油、氨基酸等)可以产生复杂的产物,可应用于农业、医药和食品领域。

其次,合成生物学还可以将以上初级代谢产物加工成为抗体、酶制剂等产品。另外,带有生物芯片的功能生物体作为一种功能性活性物质,本身也是一种产品,应用场景也很广阔,例如功能性生物体可以在环境治理中去毒去害,或者变废为宝,产生极大的社会效应和经济效应。

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