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HER2三特异性NK细胞接合器

2021-09-09 10:47
小药说药
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卵巢癌是妇女中最致命的妇科癌症,大约四分之三的卵巢癌患者被诊断后即为晚期,因为它经常影响腹腔,缺乏典型症状。尽管针对卵巢癌做出了很多努力,但在过去几十年中,总体生存率没有提高,因此,迫切需要新的疗法。

卵巢癌的一个潜在靶点是人表皮生长因子受体-2(HER2),它是表皮生长因子受体(EGFR)跨膜受体酪氨酸激酶家族的成员。在上皮性卵巢癌中,HER2表达更常见于老年患者、浆液性亚型以及晚期和高分化患者。

目前临床上使用了两种HER2靶向抗体:trastuzumab和pertuzumab。这些抗体在乳腺癌治疗中都取得了成功,然而,它们在HER2+卵巢癌中的作用一直存在争议,一些研究显示它们只有微弱的反应。

随着免疫细胞导向疗法的进展,如双特异性T细胞接合器(BiTE)、三特异性杀伤接合器(TriKEs),癌症免疫治疗取得了显著突破。这里介绍一种新型的HER2靶向TriKEs,通过将抗CD16的单域抗体(VHH)和识别HER2的scFv与IL-15串联而成。动物实验数据表明,它在体外有效地增强了NK细胞介导的对表达HER2的卵巢癌的控制,并在小鼠异种移植模型中成功地抑制了肿瘤生长,这些数据支持将HER2靶向TriKE进一步用于卵巢癌患者的临床实验。

CAM1615HER2 TriKE

TriKEs由三个独立的结合区域组成,包括结合CD16的单域抗体、结合癌细胞上HER2抗原的单链抗体和介导NK细胞上细胞因子信号的野生型人IL-15。CAM1615HER2 TriKE采用原核表达。

CAM1615HER2 TriKE介导的增殖

TriKE中的IL-15部分旨在特异性介导NK细胞上的IL-15信号。与未给药对照组或rhIL-15给药组相比,CAM1615HER2 TriKE增强了整体NK细胞的增殖,促进了NK细胞在三轮分裂后的增殖,并在试验结束时产生了最高数量的NK细胞。

相反,当评估T细胞时,与rhIL-15不同,CAM1615HER2 TriKE不会扩增T细胞。

CAM1615HER2 TriKE的功能测定

为了测定针对HER2表达细胞的TriKE特异性活性,将PBMC、HER2+肿瘤细胞和CAM1615HER2TriKE一起孵育,通过评估NK细胞脱颗粒(CD107a)和炎性细胞因子产生(IFN-γ)来测定NK细胞活性。

当与CAM1615HER2 TriKE一起孵育时,与对照组相比,NK细胞对HER2阳性SKOV-3、OVCAR3和OVCAR5细胞产生的CD107a和IFN-γ明显增多。

CAM1615HER2 TriKE还显示了对广泛的HER2表达肿瘤的活性,包括胰腺癌(BxPC-3)、前列腺癌(C4-2)、肺癌(NCI-H322)和乳腺癌(MCF-7L)。

这些数据证明了CAM1615HER2 TriKE对多种HER2表达肿瘤的广泛适用性。

CAM1615HER2 TriKE的体外杀伤能力

为了确定CAM1615HER2 TriKE扩增NK细胞介导的卵巢肿瘤杀伤的能力,采用自动成像平台可通过对卵巢癌细胞球体大小和强度的定量测量,在较长时间内动态评估杀伤效果。

结果显示,CAM1615HER2 TriKE在48小时内通过将球体颜色从绿色(活的SKOV3细胞)变为黑色(死的SKOV3细胞)来诱导肿瘤的动态和强劲的杀伤,而IL-15组在三天内诱导的杀伤较少,但比未治疗组和CAM16对照组更多。这些数据显示了CAM1615HER2 TriKE杀伤多细胞肿瘤的效力。

CAM1615HER2 TriKE的体内药效

在含有人类NK细胞和SKOV3细胞的异种小鼠模型中测定CAM1615HER2 TriKE的体内功效。使用生物发光成像(BLI)对第40天左右的肿瘤负荷进行评估,结果显示接受CAM1615HER2 TriKE的小鼠与仅接受NK细胞或NK细胞加上对照TriKE的小鼠之间存在明显差异。

实验过程中的BLI跟踪显示,三组之间的肿瘤负荷在第30天左右开始分离,在第47天左右出现最大差异,CAM1615HER2 TriKE显示出高度显著和优越的肿瘤控制。值得注意的是,尽管对照TriKE能够诱导NK细胞扩增,但与CAM1615HER2 TriKE相比,它显示出肿瘤控制能力降低。BLI结束后的存活追踪显示,未治疗组的6只动物中有5只在第52天死亡,而CAM1615HER2TriKE治疗组在第72天仍有50%的存活率。这些数据证实CAM1615HER2TriKE在异种模型中有效抑制人类卵巢癌的生长,并且体内疗效具有高度特异性。

小结

在卵巢癌中,HER2表达水平存在争议,HER2的表达可能因亚型而异。尽管如此,HER2表达与卵巢癌预后不良之间的关系已得到公认。

然而,在卵巢癌中使用HER2靶向单抗的临床效果远不如人意。CAM1615HER2 TriKE通过靶向CD16和HER2并串联IL-15,将HER2靶向的ADCC与NK特异性增殖信号相结合,从而大大增强卵巢癌患者内源性NK细胞的活性。

临床前数据显示,CAM1615HER2可诱导抗HER2表达肿瘤的活性,通过CD16激活NK细胞,从而特异性杀死卵巢癌细胞,驱动特异性NK细胞扩增,并诱导体内卵巢肿瘤的控制。

与T细胞相比,NK细胞经过特殊进化,通过NK细胞上的抑制性受体与正常细胞上的同源HLA相互作用,避免杀死正常细胞,为NK细胞靶向方法增加了额外的安全性。因此,CAM1615HER2 TriKE具有独特的特性,可能改善目前临床上的HER2靶向抗体。

参考文献:

1.A HER2 Tri-Specific NK CellEngager Mediates Efficient Targeting of Human Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2021Aug; 13(16): 3994.


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