CAR－T细胞疗法的突破，彻底改变了肿瘤免疫治疗领域，为白血病、多发性骨髓瘤等难治性和复发性血液恶性肿瘤患者带来了前所未有的临床缓解。然而针对实体瘤，如胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和胰腺肿瘤的CAR－T细胞治疗的临床成功受到许多因素的挑战，包括T细胞受限浸润到肿瘤部位、免疫抑制肿瘤微环境（TME），抗原异质性和抗原逃逸，肿瘤特异性新抗原缺乏等。最近，报道一种富有前景的组合方法，通过溶瘤病毒（OV）在实体瘤细胞表面表达不具信号传递活性、截断的CD19（CD19t），使实体瘤对CD19靶向性CAR－T细胞介导的细胞毒性具有反应性的策略。

研究进展 研究人员利用人肿瘤异种移植模型，以及小鼠肿瘤模型，通过携带CD19t编码基因的OV（OV19t）和CD19－CAR T细胞的联合治疗显示强大的抗肿瘤反应。OV19t促进内源性T细胞和CAR－T细胞向肿瘤浸润，CD19－CAR－T细胞又能诱导死亡肿瘤细胞释放完整的病毒，这是联合治疗产生有效肿瘤消退的机制。 利用早期痘苗病毒启动子PSE构建OV19t痘苗病毒，诱导CD19在多种肿瘤组织类型的细胞系（包括三阴性乳腺癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌）上的异位肿瘤特异性表面表达。

CD19特异性CAR－T细胞与OV19t感染的三阴性乳腺癌和胶质瘤细胞株体外培养时，T细胞上调活化标志物（CD25、CD137），分泌细胞因子IFN－γ和IL－2，溶解CD19＋肿瘤细胞。

用OV19t加CD19 CAR－T细胞对三阴性乳腺癌和胶质瘤NSG小鼠进行瘤内治疗，与单独使用OV治疗或OV19t与模拟T细胞联合相比，肿瘤明显消退，而单独使用模拟T细胞或CD19 CAR－T治疗，缺乏抗肿瘤活性。

在免疫功能正常的C57BL／6j小鼠中，联合瘤内注射CD19 CAR－T细胞和OV编码的小鼠CD19t（OVm19t）可使56％的小鼠皮下MC38结直肠肿瘤完全消退，而单独用OVm19t治疗后仅为22％，而在模拟组和CAR单独治疗组中无反应。

此外，研究还评估了肿瘤内注射OVm19t是否会导致非肿瘤组织的感染。在肿瘤内注射OVm19t或与mCD19 CAR T细胞联合注射的小鼠的脾脏、肝脏、肺或卵巢等每一个被评估的组织中几乎没有检测到OV＋或mCD19t＋细胞，表明其最小的非靶向效应。 结语在过去的十年里，肿瘤免疫治疗领域已经探索了多种靶向性的CAR－T细胞治疗方法，无论是单独治疗还是与其他免疫治疗方法相结合，包括OV、检查点抑制剂和双特异性T细胞接合器等。针对实体瘤的CAR－T细胞治疗面临的两大挑战：靶向在肿瘤中分布不均匀的表面蛋白，以及这些表面蛋白在一些正常组织中的存在。在这里，利用局部肿瘤和区域转移模型证明了OV向实体瘤传递CAR靶向肿瘤抗原的能力。这种抗原传递方法可能将临床认可的CD19－CAR－T细胞应用于B细胞恶性肿瘤之外，并成为治疗多种实体瘤的范例。间充质上皮转化蛋白（MET）是一种受体酪氨酸激酶，最初发现于1985年，属于RTK的一个独特亚家族。MET是一种调节上皮癌发生、发展和恶性肿瘤的致瘤决定因子，MET表达增加对癌症进展和患者生存率也有预后价值，这些特征为肿瘤治疗的靶点MET提供了理论依据。

参考文献：

1．Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses todeliver CAR targets to solid tumors． Sci Transl Med． 2020 Sep2；12（559）：eaaz1863