与肿瘤新药研发领域大谈“内卷”,害怕竞争不同的是,中枢神经系统(CNS)新药研发领域的企业们,似乎都在欢迎有更多的竞争。

这并不奇怪。当前,脑部疾病被视为造成全球疾病负担的最大因素,但ABPI(英国制药工业协会)的一份报告显示,相较于全球有38%的研发资金投入到肿瘤和免疫治疗领域,CNS领域只吸引了仅7%的资金。

同时,大多数大型制药公司都在相继退出这个领域。2019年,安进结束了其神经科学研究和早期开发项目,并宣布关闭了专注于神经科学领域研究的Erl Wood研究中心。2018年,曾经是CNS领域第一大厂商的辉瑞,也宣布退出并裁员300位。而BMS、GSK和阿斯利康,则已经更早地离开了这一被视为“新药研发黑洞”的领域。

由于中枢神经系统不具有再生能力、疾病机制复杂、药物难以到达靶部位、动物模型可靠性低、临床研究困难、患者对安全性和依从度要求高等,CNS药物研发可谓难点颇多。加之原来比较好做的东西都已经开发完成,剩下的都是“硬骨头”,一旦企业继续研发,就意味着需要承担更高的投资和风险。有数据统计,CNS药物研发的成功率仅为6%,不足其他药物研发成功率的一半。

当大药企成群结队退出CNS药物研发领域之时,基因治疗或RNA干扰、甚至是AI技术和成像技术等生物技术的创新,则被一些业内人士视为扭转局面的关键——早已退离开CNS药物研发的GSK,正在悄悄恢复一些神经退行性疾病的研发、辉瑞选择通过风险投资支持;渤健、诺华和礼来,则依旧在坚持。

2021年,渤健的AD新药获批让其卷入“争议”的风口。在近日召开的“首届中国(苏州)太湖医药创新大会”CNS新药论坛上,Biogen亚太地区外部创新负责人李文凯谈及此事,并介绍了渤健的研发布局。

但无论争议与否,AD新药的获批,正在鼓舞着海内外更多的药企进入这个领域。随着人工智能和脑科学被列为国家战略科技力量,大有回归之势的CNS药物研发,已经在中国酝酿下一个千亿产业。此次论坛上,不少嘉宾便直面脑药物开发瓶颈,尤其是针对脑卒中和AD,试图寻求创新突破之道。

卒中治疗新药的13年上市路

“十多年来,时间和结果都证明了这是一个正确的决定和策略。”在演讲中,转化医学与创新药物国家重点实验室副主任,宁丹新药CEO王鹏如此说道。

而他口中的“决定和策略”,正是推动先必新?(依达拉奉右莰醇注射用浓溶液)的关键之一,即采用不同的作用机制做成复方,而这一策略,也被其延续到了后续的CNS新药研发中。

宁丹新药成立于2020年,专注于脑卒中等神经系统疾病领域的新药引进开发和产业化。创始团队具有神经系统新药研发积淀,曾成功开发上市1个1类新药(先必新?)。今年8月份,其刚完成7千万元的A轮融资,先声药业是投资方之一。

事实上,先必新?便是先声药业去年的重磅产品。据王鹏介绍,自2007年起,先声药业开始聚焦神经领域的药物研发。由于CNS药物开发难度大,在他看来,这在国内算是比较罕见的。也是在这一年,先必新?项目立项,而后在2009年发现候选药物并进入开发阶段。2011年,先必新?在澳大利亚和中国同步开展临床试验,历经十余年,该药才于去年上市,成为全球脑卒中治疗领域近5年来唯一获批上市销售的创新药。

回溯先必新?当初的立项理由,王鹏表示很简单,“在依达拉奉首仿上市获得巨大成功后,研发团队希望能找到更好的药物。因为该药在欧美并没有开发成功,还是有一定局限性。”而提升疗效的手段也非常直接了当。王鹏称:“我们希望添加另外具有不同活性和作用机制的化合物,两个机制在一起的效果不管是相加还是相乘,都肯定会比依达拉奉更好。”

“肿瘤领域是最典型的例子。现在所有抗肿瘤药物基本都需要联合用药,神经领域的复杂疾病亦有很多证明,未来是需要多靶点、多机制或者是联合用药的。”他说道。

挑选何种作用机制的化合物便成了关键。彼时,已经有不少研究证实神经炎症在脑卒中和各种中枢神经疾病领域中是非常重要的病理因素。于是,王鹏团队决定聚焦炎症,并且根据脑卒中治疗的时间窗口(24小时以内)进行产品优化。日后证明,“这个简单的策略和选择是非常正确的决定。”

官方新闻稿指出,先必新?(依达拉奉右莰醇注射用浓溶液)是以4:1的配比组合,科学配伍了两种活性成分:依达拉奉和右莰醇。通过应用两种成分清除自由基、抗炎以及保护血脑屏障等多重作用机制,先必新?可以降低急性缺血性脑卒中引发的脑神经损伤,是两种成分的首次成药。

事实上,据全球疾病负担研究估计,中国已成为卒中终生风险最高和疾病负担最重的国家。眼下,再灌注治疗和神经保护治疗是缺血性卒中治疗的重要手段。但就在近些年,再灌注治疗取得突飞猛进发展的时候,神经保护剂在卒中治疗的探索却一直面临基础-临床转化的困境。

充满争议的AD新药

除了脑卒中治疗药物,阿尔茨海默病的新药开发,也是谈及CNS药物时无法避开的话题。在过去几年中,该领域一直饱受阿尔茨海默病药物后期失败的困扰。这让研究人员意识到我们可能不像我们想象的那样了解这种疾病。

2021年6月7日,FDA宣布加速审批渤健/卫材治疗早期阿尔茨海默病(AD)患者的新药Aduhelm(aducanumab,阿杜卡玛单抗)上市,一石激起千层浪。而后,围绕着该药的争论从未停止,FFDA专家顾问委员会更是有3位专家离职,以示“抗议”。

如今,抗AD药物已成为国际CNS药物市场上销量增长最快的一类药物。但与其它抗精神病药物相比,AD治疗药物的数量并不多。目前,阿尔茨海默病和帕金森氏症等神经退行性疾病的药物研发都被证明极具挑战性,部分原因是它们错综复杂的发病机制。

阿斯利康、礼来、默克、诺华、辉瑞和罗氏都曾在AD药物开发中出现临床试验失败。但该药的广阔市场依旧吸引着不少企业进场,——有不少分析人士就预计,市场上第一个对AD显示出疗效的药物将成为重磅炸弹,

其中,聚焦于神经领域药物研发的渤健,则一直希望充当先锋。Biogen亚太地区外部创新负责人李文凯指出,Aduhelm获批后,围绕这个产品的确有很多讨论。“实事求是地讲,渤健在这个药上做了大量工作,其中包括两个大III期临床的推进。我们收集了大量数据,包括生物标记物数据,从我们自己和FDA的分析来看,所有证据之间都非常吻合。不过,后续我们还需要提交确证性临床试验资料,以证明候选药物具有确实的临床益处。”

1978年,渤健在瑞士日内瓦成立,创始团队中包含了两名诺贝尔奖获得者。豪华的阵容和深厚的科研实力,让渤健在20世纪最后20年研发了一系列创新产品,并在神经系统疾病治疗领域确立了不可撼动的地位。

“尽管CNS药物研发成功率低,风险更高,但渤健就认准了这个方向。”在李文凯看来,之所以依旧在坚持,一是巨大的未被满足需求的市场;二是渤健多年的积累和经验。

目前渤健的研发管线依然偏重多发性硬化症和中枢神经领域。但在仿制药不断出现,以及新药研发困难重重的情境下,渤健这些年的日子并不算太好。

Aduhelm的上市被渤健给予了提振业绩的厚望。但从三季报来看,Aduhelm的销售仅为30万美元,离市场预期的1400万美元销售额相差甚远。为平衡新药研发的投入与产出比,渤健也在开发生物类似物,以平衡管线风险,并为创新提供更多的资金。

此外,据李文凯介绍,近些年,随着数字化技术的发展,渤健也在跟科技公司达成合作,比如其与苹果合作,对脊髓损伤(SCI)患者进行长时间检测,希望通过大数据发现一些数字生物标记物(Digital Biomarkers),从而更精准地筛选患者,以及更好地观测药物在临床当中的疗效。

技术来“拯救”

事实上,在CNS药物开发中选择拥抱新技术的,渤健并非第一家。近些年,CNS药物开发领域的复兴,被指与人工智能、成像和基因分型等技术的发展分不开。

《Biospectrum》杂志在报道中指出,人工智能在识别早期可能无法检测的症状,以及患者群体特征方面发挥着作用。而随着成像技术以及血液/脑脊液中的生物标志物助力新药精准研发,该行业正在为神经科学领域的研发带来回报。基因分型则可以筛选临床入组的患者,使临床试验更有效且更便宜。

与此同时,基因疗法也对CNS药物研发产生重大影响。IQVIA副总裁Marie Trad曾在2019年8月份的一场欧洲生物会议上表示:“直到2014年,我们在开发治疗帕金森病药物的时候,目标还是改善症状,但现在,我们正在开发治疗这种疾病的基因疗法了。”此外,在针对动物模型可靠性低问题上,不少研究人员也已经转向通过人体干细胞来测试新疗法。

不过,基于CNS药物开发的诸多难点,也有专业人士表示在该领域,所有新技术的成熟度曲线会被极大拉长。新技术要想率先在CNS领域实现突破不太可能。而另一方的声音,则认为伴随着基因治疗或RNA干扰、甚至是AI技术和成像技术等生物技术的创新,CNS药物开发将会扭转局面,迎来新的机遇。

事实上,围绕着神经领域的药物开发,王鹏表示这么多年来,很多人是有很大偏见的。“大家都说这个领域失败率大,难度高,也不如肿瘤火,融资困难。”他坦言,“我觉得缺乏资金和成功率低是鸡和蛋的关系。但我们也相信有好的机遇,随着精准医疗和转化医学的发展,研发成功率低的现实正在逐步被改善。”

与肿瘤新药“内卷”不同,目前,CNS药物领域竞争相对较少。而这也意味着做CNS药物项目更容易成为首创。王鹏透露:“我看了一下,在中国,神经领域的项目大家都近乎是中国独家甚至全球独家,即便项目是从海外引进的。”在他看来,在神经药物领域,尤其是脑卒中治疗药物领域,虽然不受重视,但有更大的机会可以做到全球领先,而这正是CNS药物的特点。

福贝生物共同创始人/CEO管小明就笑谈:“做肿瘤药和做神经系统的药物是有点不一样。一般去开大会,做肿瘤药或者专注其他疾病领域的企业,如果看到别家发表成功的数据,心里都很难受。但我们这个领域,是希望别人都能成功。因为任何一家成功对这个领域都是一个鼓舞,大家会更重视,也会有更多的资金进来。”

就如渤健的Aduhelm,无论争议与否,“监管机构能够考虑用替代终点来下审批的决定是一个非常好的事情,给神经系统药物研发打开了一条新的路径。”管小明说,“不管怎么说,Aduhelm获批的影响很大,不仅仅是在AD领域,对其他神经性疾病药物研发都有着意义。”

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