由瑞士日内瓦大学和日内瓦大学医院领导的欧洲研究小组提出了一个分析阿尔茨海默病的新框架,并呼吁对高危人群进行早期差异化治疗。

日内瓦大学11月23日消息

根据普遍接受的模型,阿尔茨海默病的特点是有一个不可避免的序列,即从大脑中有毒蛋白质的积累到神经变性导致的失智。虽然这种决定性的序列有时是确实存在的,但似乎并非所有患者都是如此。此外,最近上市的药物的令人失望的结果凸显了重新考虑这种疾病的必要性,阿尔茨海默病影响了欧洲近1,000万人。

一个由瑞士日内瓦大学(UNIGE)和日内瓦大学医院(HUG)领导的欧洲医生和科学家联盟,其中也包括法国国家健康与医学研究院(INSERM),已经分析了近200项以前发表的研究中的数据。该分析表明,阿尔茨海默病远不是一种相同原因产生相同影响的单一疾病,分析建议将患者分为三组,每组都有其自身的动态变化。此外,研究小组呼吁加大对高危人群的筛查力度,以便尽早实施预防措施。这项工作在《自然综述:神经科学》(Nature Reviews Neuroscience)杂志上发表,它提出了对阿尔茨海默病理解方式的深刻范式转变。

研究于2021年11月23日发表在《Nature Reviews Neuroscience》(最新影响因子:34．870)杂志上

阿尔茨海默病通常被描述为一个四步序列:大脑皮层中出现淀粉样蛋白的沉积,然后过度磷酸化的tau蛋白增加并在神经元中聚集。然后它们导致神经变性,最后导致认知能力下降,记忆力下降是第一个症状。

然而,几个月前由欧洲和美国监管当局批准的第一种针对大脑中淀粉样斑块沉积的药物,已被证明是相对令人失望的。"然而,如果我们将阿尔茨海默病视为一系列生物事件的连续级联反应,它本应更加有效,"指导这项工作的UNIGE医学院再适应和老年医学系教授、HUG记忆中心主任 Giovanni Frisoni 解释说,"用药物阻止β-淀粉样蛋白的产生,从逻辑上讲应该中断神经元的损失,从而中断记忆的丧失,而这一点还没有被大规模地观察到。此外,我们已经发现,一些患有淀粉样蛋白的人并没有出现认知症状。是什么保护了他们的大脑免受神经毒害?"

Giovanni Frisoni 教授

不是一种,而是三种疾病

为了更好地理解为什么在某些情况下发现了这种疾病的确定性模型,而在其他情况下却没有,科学家们进行了系统的文献综述,其中一些文章倾向于证实这一模型,而另一些则反驳了它。“我们的解释框架表明,阿尔茨海默病比看起来更复杂,”参与这项工作的  Giovanni Frisoni  小组的研究员  Daniele Altomare  继续说道, “可以根据患者的危险因素、疾病特征和临床结果将其分为三组。”

因此,级联预测仅在这三组中的一组中得到证实,其中患者携带称为“常染色体显性”的遗传性基因突变。幸运的是,这种突变很少见,因为它会导致早期认知缺陷(30 至 50 岁之间)的系统性发展。在散发形式中,认知缺陷症状的发展因遗传变异(APOE 基因的 e4 等位基因)的存在与否而异,这似乎是一个重要的风险因素:三分之二的携带者迟早会出现阿尔茨海默病的症状。第三组由没有相关基因突变的人组成,对他们来说,神经毒性蛋白的存在似乎是一个重要但不是唯一的风险因素。“我们有一半的患者属于这第三组”, Giovanni Frisoni  强调说, “因此,我们的概率模型表明,应考虑所有遗传和环境风险因素。当他们的分量超过大脑的弹性时,就会出现认知障碍,而大脑的弹性本身是由遗传和环境来源的保护因素决定的。”

阿尔茨海默病的概率模型

如同心血管疾病的情况

在心血管疾病患者的情况下,对从未发生过心脏病或卒中的人进行风险预防(高血压、肥胖等),会使接下来几年的病例数非常明显地减少。相比之下,卒中或心脏病发作后的这种治疗只带来了极少的康复好处。"在我们看来,同样的道理应该适用于阿尔茨海默病:在症状出现之前,对高危人群进行治疗是非常必要的。”

到目前为止,识别有风险的人需要昂贵和侵入性的程序,如正电子发射断层扫描(PET)和腰椎穿刺。但最近开发的能够检测血液中是否存在β-淀粉样蛋白和过度磷酸化tau的仪器即将改变这种状况,并可能允许将这种筛查纳入常规检查。作者说:"尽管患者管理不会在一夜之间发生变化,但对工作中的生物学机制的更详细了解将使制定更精确的研究方案成为可能,以考虑到阿尔茨海默病的不同形式,”这一分析与本研究的共同作者、INSERM的 Bruno Dubois 教授开展的工作相一致,旨在应用精确的临床诊断标准。"在未来的几年里,我们希望根据每个人的情况调整预防和治疗策略,而不是根据已经显示出其局限性的标准化方案。”

Aβ和tau在三种阿尔茨海默病变异体中的生命周期动态

这项工作得到了瑞士国家科学基金会(SNSF)、H2020、创新药物倡议、VELUX基金会以及一些基金会和私人捐助者的支持,包括A．P．R．A． - 阿尔茨海默病研究协会、Ivan Pictet先生、Segré基金会、Fondazione Agusta、Chmielewski基金会、Minkoff基金会和对抗失智症基金会。

参考文献

Source:University of Geneva

Not one, but three forms of Alzheimer’s disease

Reference:

Frisoni, G．B．, Altomare, D．, Thal, D．R． et al． The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised． Nat Rev Neurosci (2021)． https://doi．org/10．1038/s41583-021-00533-w

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