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维生素B3降低阿尔茨海默症患病风险455%,《Cell Death&Disease》刊文揭示疗法开发新策略

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病,它对患者、家人、社会产生深远的影响。2021年WHO的数据显示,全球有5500万人患病,每年新发病例达到1000万。而这一领域的药物开发失败率高达99.6%,进展极其缓慢,探索新药开发的创新策略刻不容缓。

2021年6月发表在《细胞死亡与疾病》(Cell Death&Disease,IF=8.469)的一项研究中,剑桥大学团队发现,膳食中补充NAD+前体以及抑制NAD+消耗酶Parp可以改善线粒体功能,保护神经元免受退化并减少行为障碍。

之后,研究人员使用“UK Biobank”数据库的数据来验证人类NAM、Parp和AD之间的关系,数据表明服用维生素B(包括烟酰胺)的人患AD的风险和严重程度较低。在维生素B的保护作用下,被分析对象罹患AD的风险下降了455%。

上述研究证实了补充NAD+前体可改善阿尔茨海默病,对阿尔茨海默病的治疗具有重要且积极的作用,NMN作为NAD+最直接高效的前体,或也可应用到阿尔茨海默病中,成为阿尔茨海默病的潜在疗法。

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线粒体、NAD与Aβ淀粉

论文的第一作者是剑桥大学神经科学院的PhD.Yizhou Yu,他的主要研究重点是利用细胞和苍蝇模型,结合人类遗传、生化、行为和脑成像数据,开发阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。

家族性阿尔茨海默症与Aβ肽淀粉的积累有关,而Aβ淀粉的积累又与线粒体损伤有关。线粒体是细胞的动力室,它们产生三磷酸腺苷(ATP)作为细胞的能量货币。ATP的损害对能量需求高的动物组织,比如大脑和肌肉,会有严重的后果。而NAD+在细胞线粒体产生能量ATP的过程中扮演重要角色。没有NAD +就没有ATP。NAD+水平下降,ATP也会减少。肌肉细胞缺乏ATP就会肌肉无力,力不从心;心脏细胞缺乏ATP最终可能导致心力衰竭,人体不同器官的ATP减少是老化的表现。通过在果蝇的神经元中引入有毒的人类Aβ,再现了人类阿尔茨海默症的病理特征,该团队的研究人员建立了阿尔茨海默病果蝇模型,分析线粒体功能和代谢组学变化。在整个苍蝇体内测得的生化物质中,约有30%因神经元表达Aβ-Arc而发生明显改变。通过透射电子显微镜(TEM)进行超微结构分析发现了线粒体形态的缺陷(下图A,B)。Aβ-Arc表达的苍蝇显示了线粒体膜电位的损失 (Δψm),表明线粒体功能受到损害(下图C, D). 这些发现表明,线粒体损伤与NAD+代谢下降有关。

同时,Aβ-Arc会导致NA和NAM代谢途径的显著改变以及几个属于色氨酸代谢的辅酶NAD+前体的上调和NAD+的减少——而NAD+是线粒体产生能量所必需的(下图B,C)。

在线粒体功能紊乱的模型中,增加NAD+前体或者提高其生物利用率能改善线粒体功能,增强了氧化代谢和总体健康;抑制主要的NAD+消耗酶,如Parp,会增加NAD+水平,防止线粒体功能障碍,从而保护神经元免受退化并减少行为障碍。

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NAM、Parp和AD的关系随后,研究人员使用“UK Biobank”数据库的数据来验证人类NAM、Parp和AD之间的关系,数据表明服用维生素B(包括烟酰胺)的人患AD的风险和严重程度较低。

基于对UK Biobank参与者的Parp1的保护作用的观察,研究人员研究了维生素B的摄入(其中包含维生素B3或NAM)是否与较低的AD发病率和严重程度有关。在502505名参与者的完整数据集中,3940名参与者被描述为服用维生素B,1005名参与者患有AD。

研究发现在考虑教育水平、年龄、性别、贫困程度、肥胖度等变量之后,维生素B的摄入使AD诊断阳性的几率下降了16%;在维生素B的保护作用下,被分析对象罹患AD的风险下降了455%。

为了进一步研究维生素B的保护作用,研究人员分析了维生素B是否会减少嗜睡——在研究者的共识中,嗜睡可以确定为AD的一个标志物。维生素B缺乏会导致过度嗜睡,而补充维生素B可能会提高警惕性。研究发现,维生素B的摄入与嗜睡评分减少0.05有关。维生素B对嗜睡的保护作用在具有较高AD遗传风险的患者子集中要强2倍。

结论是:维生素B对AD有保护性的作用,并能降低AD的风险,以及服用维生素B的参与者中,AD的嗜睡症状明显减少。这些关联在具有较高遗传风险的参与者子集中得到加强。

剑桥大学的这份研究结论并不是孤立的,亚特兰大疾病控制和预防中心拉什健康老龄化研究所(Rush Institute for Healthy Aging, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA)的研究人员,用长达9年时间跟踪研究膳食烟酸与阿尔茨海默病和认知能力下降的关系,最后的结论是:能量调整后的烟酸摄入量对 AD 的发展和认知能力下降具有保护作用。

在各种假说亟待被证实的大航海时代,阿尔茨海默病的研发管线极其丰富。在淀粉样蛋白假说的治疗策略:抑制Aβ的产生、抑制Aβ的聚集以及抗Aβ免疫疗法中, 该论文的发现和结论为抑制Aβ的聚集策略提供了潜在疗法。

       原文标题 : 维生素B3降低阿尔茨海默症患病风险455%,《Cell Death&Disease》刊文揭示疗法开发新策略

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