阿尔茨海默病 （AD） 的特征是错误折叠蛋白质的积累。遗传学研究表明，小胶质细胞是大脑中的吞噬免疫细胞，与 AD 发病机制有关。作为正效应物，小胶质细胞清除有毒蛋白质，而作为负效应物，它们释放促炎介质。这些功能的不平衡会导致 AD 进展。人 CD33（一种抑制性小胶质细胞受体）的多态性与 AD 易感性有关；较高的 CD33 表达与增加的 AD 风险相关。聚糖，一种特殊的糖蛋白，似乎在阿尔茨海默病的发展中起着重要作用。

约翰斯·霍普金斯大学医学院5月25日消息

约翰斯·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的研究人员利用 5 名死于阿尔茨海默病的患者的脑组织进行了一些“逆向工程”研究，他们发现一种特殊的糖分子可能在阿尔茨海默病的发展过程中发挥关键作用。

研究人员说，如果进一步的研究证实了这一发现，这种被称为聚糖的分子可以作为早期诊断测试、治疗，甚至预防阿尔茨海默病的新靶点。这项研究［1］近日在线发表在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）上。

研究于2022年4月20日发表在《Journal of Biological Chemistry》（最新影响因子：5．157）杂志上

阿尔茨海默病是最常见的失智症。据估计，这种疾病影响了 580 万美国人。当大脑中的神经细胞因有害的淀粉样蛋白和 tau 蛋白的堆积而死亡时，就会发生这种进行性疾病。

清除致病的淀粉样蛋白和 tau 蛋白是大脑免疫细胞小胶质细胞的工作。早期的研究发现，当清理工作受损时，更有可能发生阿尔茨海默病。在一些人身上，这是由小胶质细胞上的受体 CD33 过多引起的。

“受体不是自己激活的，需要一些东西来连接它们，以阻止小胶质细胞清除大脑中的这些有毒蛋白质。”领导这项研究的 Ronald Schnaar 博士说，他是约翰斯·霍普金斯大学医学院药理学教授及实验室主任。

Ronald Schnaar 教授

研究人员过去的研究［2］表明，对于 CD33 来说，这些“连接”分子是特殊的糖。科学家们将这些分子称为聚糖，它们通过特殊的蛋白质在细胞内运输，帮助它们找到合适的受体。蛋白质－糖链的组合被称为糖蛋白。

之前的研究于2021年4月发表在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》（最新影响因子：10．793）杂志上

为了找出与 CD33 有联系的特定糖蛋白，Schnaar 的研究小组从约翰斯·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心（Johns Hopkins Alzheimer’s Disease Research Center）提取了5名死于阿尔茨海默病的人和 5 名死于其他原因的人的脑组织。在他们从脑组织中收集的数千种糖蛋白中，只有一种与 CD33 相连。

为了鉴定这种神秘的糖蛋白，研究人员首先需要把它从其他脑糖蛋白中分离出来。因为它是大脑中唯一附着在 CD33 上的，他们利用这一特性来“捕捉”它并分离它。

聚糖是由各种影响分子相互作用的糖组成的。这种糖可以通过它们的组成部分进行鉴定。

研究人员使用化学工具一步一步地解构了糖链，确定了其构建模块的身份和顺序。研究人员确定糖蛋白的聚糖部分为唾液酸化硫酸角质素（sialylated keratan sulfate）。

约翰斯·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心网站

然后，研究人员利用质谱技术提取蛋白质成分的“指纹”，从而确定蛋白质成分的身份。

通过将该蛋白的分子组成与已知蛋白结构数据库进行比较，研究小组得出结论，该糖蛋白的蛋白部分为受体酪氨酸磷酸酶（receptor tyrosine phosphatase，RPTP） zeta。

该小组此前在控制气道过敏反应的蛋白质上发现了相同的聚糖“特征”，破坏聚糖可以抑制小鼠的过敏反应。

“我们怀疑 RPTP zeta 上携带的聚糖“特征”可能在通过 CD33 使小胶质细胞失活方面有类似的作用，” Schnaar 实验室的博士后、该研究的第一作者Anabel Gonzalez－Gil Alvarenga 博士说。

进一步的实验表明，死于阿尔茨海默病的 5 个人的脑组织中 RPTP zeta S3L 的含量是没有患病的捐献者的两倍多。

这意味着这种糖蛋白可能比健康的大脑连接更多的 CD33 受体，限制了大脑清除有害蛋白质的能力。

Gonzalez－Gil 说：“识别这种独特的糖蛋白为寻找新的药物靶点和阿尔茨海默病的早期诊断又向前迈进了一步。”

接下来，研究人员计划进一步研究 RPTP zeta S3L 的结构，以确定其附着的聚糖如何赋予糖蛋白与 CD33 相互作用的独特能力。

创立于1876年的约翰斯·霍普金斯大学

       原文标题 : 一种含糖蛋白与阿尔茨海默病有关