一项新研究揭示了小鼠脑组织中淀粉样斑块和 tau 缠结附近的关键脑细胞结构和基因表达变化。

麻省理工学院

2023年2月2日消息

阿尔茨海默病的一个常见症状是大脑中两种蛋白质的过度堆积：细胞内的 tau 蛋白缠结，以及在细胞外形成斑块的 β－淀粉样蛋白。研究人员不知道这些蛋白质沉积是如何与该疾病的另一个主要标志相关的：大脑中神经元的死亡。

麻省理工学院和哈佛大学的博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的科学家近日发表在《自然－神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上的一项研究［1］给出了这个问题的一些答案。该团队使用他们开发的一种新方法，揭示了在阿尔茨海默病小鼠模型中，随着疾病的进展，位于这些蛋白质附近的脑细胞是如何变化的。这项名为 STARmap PLUS 的技术首次同时绘制了单个细胞的基因表达和它们的位置，以及完整组织样本中特定蛋白的空间分布。

研究于2023年2月2日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：28．771）杂志上

研究人员使用他们的方法研究了阿尔茨海默病小鼠模型在疾病的两个不同阶段的脑组织，并采用了高空间分辨率。在早期阶段，他们观察到淀粉样斑块的核心被一种名为小胶质细胞的免疫细胞包围，这种细胞在阿尔茨海默病中起着重要作用。离斑块更近的小胶质细胞显示出与神经变性相关的基因特征。

科学家们还发现了另外两种类型的脑细胞的外壳，它们在疾病后期出现。这种核壳结构和蛋白质周围细胞基因表达的差异，让科学家们更清楚地了解细胞如何对大脑中的蛋白质沉积做出反应，这些见解有朝一日可能帮助科学家评估现有的阿尔茨海默病治疗方法，并开发新的治疗方法。

“从这些研究中，你可以更详细地推断出发生了什么，如果你只观察分散的组织样本中的细胞，那就没有空间背景了，” 华裔终身教授沈华智（Morgan Sheng）说，他是这项研究的资深作者之一，是博德研究所的斯坦利精神病学研究中心（Stanley Center for Psychiatric Research）的核心成员和联合主任，也是麻省理工学院大脑与认知科学系的神经科学教授，“这是转录组学的一个新维度，我认为它将会非常有影响。”

华裔终身教授、英国皇家科学院院士 沈华智

这项研究建立在名为 “STARmap” 的技术［2］先前版本的基础上，该技术是由 Xiao Wang 开发的。Xiao Wang 是该研究的资深作者之一，是博德研究所的核心成员和 Merkin 研究员，也是麻省理工学院化学系教授。

“这是对 STARmap 的一个令人兴奋的改进，因为我们现在可以将整个转录组与相同组织切片中的蛋白质共同绘制，而且许多疾病涉及蛋白质定位和转录后修饰的变化，” Wang 说。

该项目还与基因泰克（Genentech）的科学家合作，由来自斯坦利中心的共同第一作者：博士后 Hu Zeng、研究生 Jiahao Huang、访问研究员 Haowen Zhou。

先前有关STARmap的研究于2018年7月27日发表在《Science》（最新影响因子：63．714）杂志上

绘制脑细胞变化图

为了使用 STARmap PLUS 分析组织样本，Wang 的团队使用分子探针检测特定的 mRNA，并将其扩增为 DNA 序列。他们还使用抗体来标记和鉴定特定的蛋白质。然后，他们对组织进行化学处理，将 DNA 和蛋白质固定在凝胶内的原始位置。最后，他们利用原位测序和成像技术绘制出了标签蛋白的三维图谱，以及超过 2，700 个基因的表达。

科学家们发现，大脑的炎症反应和小胶质细胞等神经胶质细胞的分化等过程与疾病进展有关。虽然其他研究人员之前已经观察到斑块周围的核壳结构，但新的基因表达数据显示，小胶质细胞被“激活”，从而触发更靠近斑块的炎症反应。科学家们说，这意味着小胶质细胞可能在斑块附近被激活，可能招募其他细胞形成围绕斑块的外壳，而不是在远处激活然后再靠近。了解小胶质细胞在何时、何地以及如何被激活，可能是解释它们在疾病中的作用的重要部分。

Wang 说，STARmap PLUS 的一个关键优势是它从一个样本中同时收集了蛋白质和基因表达信息，使得在高分辨率下更容易比对不同类型的数据。它还可以检测比细胞更小的特征，这有助于区分单个细胞，即使它们在大脑中密集地聚集在一起。STARmap PLUS 也是可扩展的，可以用于绘制其他蛋白质甚至整个转录组。

不仅仅是阿尔茨海默病

研究人员表示，下一步的关键将是使用这种方法来研究人类脑组织样本中的阿尔茨海默病进展。这将有助于确定小鼠模型中发生的细胞变化在多大程度上代表了阿尔茨海默病患者的过程。

在动物模型中，科学家也可以用这种方法来回答关于新治疗策略的问题。例如，如果抗体能够到达并清除斑块，那么附近的小胶质细胞是否会回到未激活状态并离开斑块？清除斑块或灭活小胶质细胞可否预防附近的神经变性？

STARmap PLUS 还可以帮助研究人员了解其他疾病，如癌症，以了解更多，例如，免疫细胞如何攻击肿瘤。这种方法也有助于精神分裂症和其他脑部疾病的研究。

沈教授说：“有一些精神病学的小鼠模型，我们从其他研究中知道，在大脑的不同部位发生了许多不同的事情。一下子就能看到这一切真是太棒了。”

麻省理工学院和哈佛大学于2004年创立博德研究所

参考文献

Source：Massachusetts Institute of Technology

Researchers map brain cell changes in Alzheimer’s disease

References：

［1］．Zeng， H．， Huang， J．， Zhou， H． et al． Integrative in situ mapping of single－cell transcriptional states and tissue histopathology in a mouse model of Alzheimer’s disease． Nat Neurosci （2023）． https：／／doi．org／10．1038／s41593－022－01251－x

［2］． Wang X， Allen WE， Wright MA， Sylwestrak EL， Samusik N， Vesuna S， Evans K， Liu C， Ramakrishnan C， Liu J， Nolan GP， Bava FA， Deisseroth K． Three－dimensional intact－tissue sequencing of single－cell transcriptional states． Science． 2018 Jul 27；361（6400）：eaat5691． doi： 10．1126／science．aat5691． Epub 2018 Jun 21． PMID： 29930089； PMCID： PMC6339868．

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       原文标题 : 阿尔茨海默病的脑细胞变化图