侵权投诉
订阅
纠错
加入自媒体

我们是如何战胜慢粒白血病的?

2023-11-22 15:31
医曜
关注

本文系基于公开资料撰写,仅作为信息交流之用,不构成任何投资建议。

2018年一部《我不是药神》横空出世,它让人们记住了曾经的天价药物格列卫,也让慢粒白血病(CML)这一小众疾病被人们所知晓。CML曾被称为“白色死神”,一度无药可医,是名副其实的绝症,患者5年生存率极低。而现如今,伴随着我国医疗产业的进步,CML的死亡率在1975年至2020年间下降了70%,患者五年生存率已经提升至90%以上。究竟为何人们不再惧怕“白色死神”?在战胜CML的道路上又带来了怎样的启示?

01 上帝的礼物:格列卫

CML致病原因的发现,源自上世纪50年代专家对于患者染色体的一次观察。生物学家彼得·诺维尔发现,CML患者的癌细胞中,第22号染色体明显要更短一些。

后来经过多年研究,最终证明CML是一种因骨髓细胞染色体缺陷而造成的疾病。由于人体9号染色体上的abl基因易位到22号染色体上,与bcr基因融合形成Bcr-Abl融合基因,又被称为费城(Ph)染色体。

图:CML发病原因,来源:Wikimedia Commons

Ph染色体所携带的BCR-ABL基因会生成相应的BCR-ABL蛋白,它又会刺激骨髓持续产生大量异常白细胞,从而导致人体出现CML的症状。由此不难看出,CML的发病与BCR-ABL基因的异常表达密切相关。

基于这一原理,业界开始寻找能够抑制BCR-ABL基因表达的药物,而聚焦BCR-ABL靶点的抑制剂伊马替尼(格列卫)也就应运而生,并在小鼠体内进行了一系列研究,取得了不错的成果。

1998年6月,诺华终于将伊马替尼正式推进至人体实验,并在三年之后成功获得FDA的上市批准。对于正处于二十一世纪起点的人们来说,伊马替尼犹如一份上帝的礼物,成功将CML这一历史难题攻克,患者五年生存率得到大幅提升。

虽然伊马替尼解决了CML患者无药可医的问题,但它却并不完美,患者仍有可能出现超过70个位点的基因突变,很容易导致耐药性问题的出现,从而导致患者再度复发CML。

这也给后续BCR-ABL迭代路径指明方向,那就是与EGFR靶点研发逻辑类似,后续产品都是为了填补前代产品所留下的坑,而研发针对那70个突变位点的新一代抑制剂也就成为BCR-ABL靶点迭代的核心方向。

02 目标:315号苏氨酸

纵观伊马替尼耐药性突变的70个位点,突变频率最高的突变是T315I、E225K、Y253F 和M351T,约占所有伊马替尼耐药性相关突变的60%。其中,T315I突变最为重要,占据所有突变类中的约20%。所谓 T315I突变,指的是ABL激酶域中315号苏氨酸突变为异亮氨酸,由此引发的耐药性。

伊马替尼上市后的十年中,分别有三款第二代BCR-ABL抑制剂面世,分别是BMS的达沙替尼、诺华的尼洛替尼、辉瑞的博苏替尼。从最后的结果看,经过第二代BCR-ABL抑制剂的迭代,已经基本解决了大部分伊马替尼所留下的耐药性问题,可唯独没有解决这个最重要的 T315I突变。

图:BCR-ABL抑制剂迭代历程,来源:锦缎研究院

因此,谁能解决这个315号苏氨酸的突变问题,谁就能成为BCR-ABL抑制剂的大赢家,这就犹如奥希替尼之于EGFR抑制剂。

最终,武田制药在2012年推出了第三代BCR-ABL抑制剂泊那替尼,从而成为第一个解决T315I突变的抑制剂。然而,在接受泊那替尼的患者中,约10%的患者出现严重的动脉血栓后遗症,这也导致泊那替尼被FDA黑框警告,进而限制了这款药物的爆发力。

可以说,泊那替尼几乎已经实现了BCR-ABL抑制剂的通关,但却因副作用最后功亏一篑。为了彻底解决耐药性问题,诺华最终决定另辟蹊径,开发新一代变构BCR-ABL 抑制剂阿西米尼,并与2021年10月获得FDA批准。

阿西米尼是一款靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)的在研药物,可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。传统已经上市的BCR-ABL抑制剂主要与ATP结合位点结合,而阿西米尼则通过作用于STAMP发挥作用。通俗来讲,阿西米尼是一种基于新平台的药物,有潜力帮助解决传统药物所遇到的耐药性问题。

经历三次BCR-ABL抑制剂迭代后,现阶段CML的主流方案依然以惯序疗法为主,一代抑制剂伊马替尼和二代抑制剂均可作为一线用药,但应该有限使用哪款药物作为初始用药则依然存在争议。

在基于伊马替尼的持续迭代下,BCR-ABL抑制剂耐药性问题已经被极大缓解,也正是因为这类药物的发展,使得CML患者死亡率急剧下降。

03 创新药国产化的意义

尽管伊马替尼针对CML疗效出奇,但却依然在很长的一段时间中没有成为国内患者的首选,究其原因就在于创新药高昂的售价。

《我不是药神》的故事发生在2004年左右,当时伊马替尼刚刚在美国获批,国内虽然在2002年就引进了伊马替尼,但高昂的售价依然让绝大多数患者都望而却步。

相关数据显示,格列卫刚引进中国时的价格为2.35万元,虽然远低于美国市场8800美元(约合6万元)的价格,但患者每年却依然要花费28.2万元。即使是放在现在,这样的价格也是很多患者无力承担的。

格列卫的高价格一直延续至2013年专利到期,虽然此后诺华把格列卫的价格降低至1.2万元,但患者却依然需要支出每年14万元的花费。从这不难看出,对于外企而言,创新药是一门生意,如果没有竞争对手的冲击,那么它们是不会轻易降低价格的。

好在伊马替尼专利到期后,中国公司很快就跟进了伊马替尼仿制药,先是翰森制药在2013年6月拿到首仿,而后正大天晴、石药集团的伊马替尼仿制药也在2014年完成上市。正是由于国内仿制药的增多,才使得国内CML患者有了更多选择,患者负担也大幅降低。

2018年,国家全面推行集采,通过谈判进入国家医保目录。在仿制药压力之下,诺华连续降价,格列卫价格已经骤降至586元,较其上市之初的价格下降了97.5%。一直以来,投资者都过分苛责仿制药与集采,但如果没有仿制药和集采,那么即使失去专利,格列卫可能依然还是一种“天价”药物。

图:国产BCR-ABL抑制剂一览,来源:锦缎研究院

在BCR-ABL抑制剂的后续迭代中,中国药企虽然没有第一时间跟进,但翰森制药和亚盛药业还是交出了氟马替尼和奥雷巴替尼的答卷。

尤其是武田制药的泊那替尼存在较为严重的副作用,并没有进入国内市场,这也就是导致国内CML患者没有第三代BCR-ABL抑制剂可用。基于这样的背景,国产第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼的出现意义非凡,它填补了国内CML患者T315I突变所带来的空白。

以亚盛药业披露的奥雷巴替尼数据看,这款药物能够治疗T315I突变,而且副作用低于泊那替尼,实则已经成为名副其实的Best in Class。但较为可惜的是,诺华的第四代产品阿西米尼已经在FDA上市,同时已经获得国内临床批准,极有可能对奥雷巴替尼未来的市场前景造成冲击,也对奥雷巴替尼出海美国造成阻碍。

尽管氟马替尼与奥雷巴替尼在研发进度上都算不得行业领先,但从宏观层面却很好的填补了国内市场的空白,让外企感受到了竞争的压力。

创新药国产化,这是解决进口药价贵的关键一环,也是国家推行集采的基础。只有在充分竞争之下,药企才愿意降低价格争取市场,患者才能最终受益。

       原文标题 : 我们是如何战胜慢粒白血病的?

声明: 本文由入驻维科号的作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表OFweek立场。如有侵权或其他问题,请联系举报。

发表评论

0条评论,0人参与

请输入评论内容...

请输入评论/评论长度6~500个字

您提交的评论过于频繁,请输入验证码继续

暂无评论

暂无评论

医疗科技 猎头职位 更多
文章纠错
x
*文字标题:
*纠错内容:
联系邮箱:
*验 证 码:

粤公网安备 44030502002758号