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阿尔茨海默病:不仅是神经元,神经胶质细胞也会产生有害蛋白质

不仅神经元会构建β-淀粉样蛋白(蓝色),这种蛋白在阿尔茨海默病中会聚集在一起形成有害的斑块:大脑中的特殊神经胶质细胞——少突胶质细胞(橙色)——也会产生这样的沉积物。绝缘神经元的髓鞘被染成白色

一项新研究证明,除了神经元外,大脑中的特殊胶质细胞也会产生 β-淀粉样蛋白。

马克斯·普朗克学会

8月9日消息

阿尔茨海默病(出现记忆力减退、思维混乱、言语障碍等症状)是导致失智症的最常见原因,影响着全球约 3,500 万人,而且这个数字还在不断增长。

大脑中自然存在的 β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中起着核心作用:它在患者体内积聚成不溶性团块,在大脑神经元之间形成斑块,从而损伤神经元

马克斯·普朗克多学科科学研究所(MPI for Multidisciplinary Sciences)的研究人员现已证明,除了神经元外,大脑中的特殊胶质细胞也会产生 β-淀粉样蛋白。这项发表在《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上的发现[1]可能为未来的治疗开辟新的途径

研究于2024年8月5日发表在《Nature Neuroscience》(最新影响因子:21.2)杂志上

阿尔茨海默病目前尚无治愈方法。然而,有一些治疗方法可以减少大脑中的淀粉样斑块,从而减缓疾病的进展,但无法逆转或阻止疾病

到目前为止,人们一直认为神经元是 β-淀粉样蛋白的主要产生者,也是新药的主要靶点,”马克斯·普朗克多学科科学研究所所长 Klaus-Armin Nave 解释说。他所在的神经遗传学系的研究结果现已表明:除了神经元外,被称为少突胶质细胞(Oligodendrocytes)的特殊胶质细胞在斑块形成中也起着重要作用。

少突胶质细胞的任务之一是形成髓鞘(一种绝缘层),并将其包裹在神经纤维周围,以加快信号传输,”该研究的第一作者之一、Nave 团队的前博士生 Andrew Octavian Sasmita 解释说。

在之前的一项研究中,哥廷根大学(University of Göttingen,Georgia Augusta)的研究人员已经发现,少突胶质细胞的髓鞘缺陷会加剧阿尔茨海默病。那么,胶质细胞在疾病中的作用是否比以前认为的更大?

“我们现在已经证明,虽然神经元是 β-淀粉样蛋白的主要产生者,但少突胶质细胞也会产生大量这种蛋白质,并将其纳入斑块中,” Sasmita 说,英国伦敦大学学院(University College London,UCL)的 Marc Aurel Busche 领导的研究小组最近也得出了类似的结论[2]。靶向少突胶质细胞有助于减少 β-淀粉样蛋白的产生

UCL的研究于2024年7月23日发表在《PLOS Biology》(最新影响因子:7.8)杂志上

预防斑块形成

神经系统的细胞在一种名为 β-分泌酶1(Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1,BACE1)的酶的帮助下,通过切割一个较大的前体分子来产生 β-淀粉样蛋白。在实验中,研究人员特地在小鼠的神经元和少突胶质细胞中敲除了 BACE1 基因。然后,他们使用 3D 光片显微镜来研究整个大脑中的斑块形成情况,从而为所有脑区的淀粉样斑块提供了完整的图像

少突胶质细胞表现出淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白表达,并且富含APP和BACE1转录物

缺乏 BACE1 的少突胶质细胞形成的斑块数量减少了约 30%。在神经元中敲除 BACE1 基因后,斑块形成减少了 95% 以上,” Constanze Depp 说,她是该研究的联合第一作者,并且也是 Nave 部门的前博士生,“只有当存在一定量的神经元 β-淀粉样蛋白时,才会形成斑块沉积。少突胶质细胞随后会促进这些斑块的形成。

这一阈值可能对阿尔茨海默病的治疗有用。“如果我们能在达到这一阈值之前成功抑制 BACE1,那么斑块可能会推迟形成,” Nave 强调说。这有助于在早期阶段减缓阿尔茨海默病的进展

创立于1911年的德国马克斯·普朗克学会

少突胶质细胞(Oligodendrocytes),是中枢神经系统(central nervous system, CNS)中的一种重要细胞类型,主要负责神经元的髓鞘形成。髓鞘是包裹在神经元轴突外的一层膜状结构,它对于神经冲动的快速、有效传导至关重要。

参考文献

Source:Max Planck Society

Alzheimer's disease: It's not only neurons—glial cells also produce harmful proteins

References:

[1].Sasmita, A.O., Depp, C., Nazarenko, T. et al. Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01730-3

[2]. Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al. (2024) Selective suppression of oligodendrocyte-derived amyloid beta rescues neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. PLoS Biol 22(7): e3002727. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002727

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       原文标题 : 阿尔茨海默病:不仅是神经元,神经胶质细胞也会产生有害蛋白质

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