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科学家已发现无膜细胞器和神经退行性疾病的相关性——探秘无膜细胞器(上)

2019-04-19 09:22
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大多数的生物学教科书中都提到,膜结构是细胞中最重要的组织构成形式。磷脂双层膜包裹着线粒体、内质网、溶酶体等多种细胞器,以分隔细胞器内外的不同蛋白质。其余的细胞组成部分则悬浮于细胞基质中。细胞基质中的蛋白质偶尔会遇到其他的可结合分子,如底物和小分子药物。

但是现在,这一情况正在逐渐变化。随着科学研究的不断深入,生物分子凝聚物,由蛋白质和RNA组成的暂时性流体液滴,被发掘了出来。人们将这些生物分子凝聚物称为无膜细胞器。关于这些无膜细胞器结构和生物物理学特性的研究在过去的10年里突飞猛进。科学家和药物研发者们也越来越重视这一独特的生物学结构。

我们将近期发表于《Nature Reviews Drug Discovery》上有关无膜细胞器的一篇文章编译和整理成了上下两篇。本文是上篇,主要介绍了无膜细胞器研究的历史及其与疾病之间的关系。随后发表的下篇则将分析无膜细胞器研究对医药行业发展的影响,以及大药企和初创企业在这一领域的布局。

初步证据表明,这些通过被称为液-液相分离的过程形成的无膜细胞器,与健康和疾病关系密切。在某些情况下,它们似乎起着坩埚一样的作用,加速其组分之间的反应,并且防止自己的组分与自身结构以外的分子接触。影响无膜细胞器形成和分解的基因突变,似乎也与神经退行性疾病、癌症等疾病息息相关。

在细胞中默默无闻了上百年的无膜细胞器

距离无膜细胞器首次被报道已经经过了一个多世纪。早在1899年,细胞生物学先驱Edmund Beecher Wilson就在《Science》杂志的一篇综述中描述了无膜细胞器的广泛存在,并且这些结构在数十年中都存在于细胞结构图之中。但是,由于人们对这些结构在细胞中的作用及其组分的生物物理学特性知之甚少,极少有研究人员关注这个领域。

大约十年前,这种情况开始发生变化。

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图1:从细胞核(N)中滴出的P质粒(红线圈出部分)

图片来源:Clifford P.Brangwynne,Christian R.Eckmann,et al.Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localize by Controlled Dissolution/Condensation.Science.324,1729(2009).

2009年,当时在马克斯普朗克研究所从事博士后研究的Cliff Brangwynne和他的主管Tony Hyman在通过显微镜观察秀丽隐杆线虫的胚胎。他们最初的目的是想了解P颗粒(线虫的生殖质,由RNA和RNA结合蛋白构成)的起源,但在观察过程中他们发现,P颗粒的表现像是油醋汁中的油滴,从细胞核中滴落,相互融合,并迅速在基质中发生凝聚和分解(图1)。他们在2009年的《Science》杂志上报道了这项工作。这一论文也由于首次将“相分离”的概念应用于描述特定无膜细胞器上而成为了里程碑式的论著。

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图2:显微注射针头推动下观察到的核仁融合

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图3:绿色荧光蛋白标记下观察到的核仁融合

图片来源:Clifford P.Brangwynne,Timothy J.Mitchison,et al.Active liquid-like behavior of nuleoli determines their size and shap in Xenopus laevis oocytes.Proc.Natl.Acad.Sci.108,4334(2011)

两年后,Brangwynne及其同事在《美国国家科学院院刊》上进一步报道,核仁(一种在细胞核中形成,在核糖体组装中扮演着重要角色的结构)具有类似的流体特性并依赖于相变作用。他们在非洲爪蟾的胚泡细胞中,用显微注射的针头将核仁推到一起。在短暂的延迟之后,两个核仁开始发生缓慢的融合,并最终形成一个更大的球体(图2)。随后他们又将GFP(绿色荧光蛋白)标记的NO145(核仁外围丝状网络的重要组成蛋白)转入胚泡细胞中。在绿色荧光蛋白标记下,可以通过核仁的外围明显的绿色荧光信号,观察到自然情况下发生的核仁融合(图3)。

不久之后,研究人员在各种无膜细胞器中都发现了类似的现象,包括卡哈尔体,核散斑体,应激颗粒,RNA转运颗粒等。

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图4:真核细胞中的无膜细胞器

图片来源:Salman F.Banani,Hyun O.Lee,et al.Biomolecular condensates:organizers of cellular biochemistry.Nat Rev Mol Cell Biol.18,285(2017)

与此同时,研究人员也在试图破译这些结构快速形成和分解的生物物理学基础,并已经取得了部分进展。例如,2012年,UT西南医学中心的生物物理学家Michael Rosen及其同事在《Nature》杂志上描述了多价大分子能够实现迅速的液-液相分离以及微米级流体液滴的快速凝聚。随后的工作表明,有类似作用的多价大分子主要是具有内在无序区域(IDRs,一种无法折叠形成稳定三维结构的蛋白质结构域)的蛋白和RNA分子等。

大量证据证明无膜细胞器与疾病之间存在关联

这一现象与疾病之间的联系随后被逐步发掘。St. Jude儿童研究医院,长期致力于研究神经退行性疾病的神经学家Paul Taylor于2013年在《Nature》上报道,在hRNPA2B1和hnRNPA1的IDRs保守区域中发生的突变与肌萎缩侧索硬化症(ALS)有关。到2015年,有关IDRs的研究迅速升温。那一年,五篇论文互相独立的证明了IDRs对生物分子凝聚物的相变至关重要。

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图5:FUS蛋白在DNA损伤和应急状态下的细胞质中形成生物分子凝聚物

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图6:FUS蛋白的突变型发生异常聚合

图片来源:Avinash Patel,Hyun O.Lee,et al.A Liquid-to-Solid Phase Transition of the ALS Protein FUS Accelerated by Disease Mutation.Cell.162,1066-1077(2015).

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