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文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

雌激素信号传导在乳腺癌的发生发展中是至关重要的。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和ERβ来介导的，它们由不同功能结构域组成，以配体依赖的方式在细胞核中发挥作用。目前已经报道了几种源自ESR1基因mRNA剪接的ERα变体，其中，ERα－36的转录是由位于ESR1基因的第一个内含子中先前未鉴定的启动子来启动的，ERα－36主要位于质膜和细胞质内，介导ERK通路的激活。

关于ERs的雌激素信号传导的分子机制已有广泛的研究。除了文献记载的转录调节效应（基因组信号传导）外，雌激素还可以激活细胞核外的信号转导级联反应（即非基因组信号传导）。在此过程中，ERα直接与各种蛋白激酶相互作用，形成蛋白复合物，如 ERα／Src／PI3K复合物。最近，我们发现ERα／Src／PI3K复合物在侵袭性乳腺肿瘤中会被激活并可作为新型治疗靶标而用于药物研发。虽然目前对于ERα／Src ／PI3K信号传导途径已比较明确，但是对于涉及ERα－36的确切分子相互作用却依然知之甚少。实际上，ERα－36可通过PKC信号通路激活ERK1／2，导致Cyclin D1／CDK4的表达增加，调节细胞的周期进展。此外，ERα－36信号通路还有助于癌细胞的潜在性侵袭和转移，而且其在ERα阴性乳腺癌细胞系和ERα阴性肿瘤样品中也均有表达。

2017年，法国里昂第一大学S Omarjee等人在《Oncogene》（IF＝6．854， 医学一区）发表了题为“The molecular mechanisms underlying the ERα－36－mediated signaling in breast cancer”的文章，在ERα阴性细胞系中研究确定了一种新的涉及到ERα－36 ／ Src ／ ERK和PXN（桩蛋白）的雌激素信号传导网络，该网络可通过调节Cyclin D1的表达来影响细胞增殖。在用雌激素治疗的乳腺癌患者衍生的异种移植物（PDX）模型中也观测到了该信号传导途径，证实了该信号传导途径在乳腺癌中的重要性。

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所用到的主要方法

METHODS

1．Western Blot

2．免疫荧光技术

3．免疫组化技术

4．人源肿瘤异种移植模型（PDX）

5邻近连接测定（PLA）

6．GST pull down

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文章主要内容摘要

ABSTRACT

雌激素介导的细胞信号传导改变是乳腺癌的重要发病机制。本文研究发现：雌激素受体剪接变异体ERα－36的信号调节与乳腺癌的预后不良有关。结合体外和体内的方法，本文在ERα阴性细胞系和人源肿瘤异体移植模型中确定了新的雌激素信号传导网络的逐级传导过程。在雌激素处理后，ERα－36会在质膜水平迅速与Src结合，并启动MEK1／ERK活化、桩蛋白S126磷酸化等下游级联反应，进而引发Cyclin D1的高表达。值得注意的是，ERα－36与ERK2的直接结合阻止了MKP3对ERα－36进行去磷酸化，从而增强了下游信号传导。这些发现提高了我们对非基因组雌激素信号转导的理解，并开辟了ERα－36阳性患者中针对Src或MEK的个性化治疗方法的新途径。

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