01 文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

在多种细胞代谢反应中,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分子都扮演着重要角色,是细胞保持活力的重要支撑。但随着年龄增长,NAD+水平会不断下降,细胞代谢能力也随之受到影响。虽然科学家已经发现细胞产生NAD+是始于一种称为烟酰胺单核苷酸(NMN)的前体分子,但对于这种前体分子是如何进入细胞进而加工成NAD+的,却一直不清楚。

华盛顿大学研究人员为这一谜题找到了答案。他们在细胞和小鼠中进行多次实验,最终发现了NMN的输送机制。研究显示:Slc12a8蛋白会在钠离子的帮助下,将NMN直接运输到细胞中,并迅速发挥作用,用于NAD+的生产。而当NAD+水平下降时,细胞还会增强Slc12a8基因的表达,增加其运输NMN的能力。研究人员指出,NMN输送机制的发现具有重要意义,有助于科学家找到增加对衰老细胞供应能量的方法。过去研究表明,给老年小鼠服用NMN有益于其全身新陈代谢,对骨骼肌、肝功能、骨密度、眼功能、胰岛素敏感性、免疫功能等都有积极影响。而此次新研究则表明,补充NMN和刺激MMN转运蛋白相结合的策略,可能有助于老年人维持细胞能量,缓解与衰老有关的慢性病症状。目前,研究人员已经确定能够增强NMN转运蛋白功能的小分子,并与制药公司合作开发针对老年慢性病的新疗法。该文章于2019年1月1日由美国华盛顿大学医学院研究人员Alessia Grozio等人发表在了《Nature Metabolism》(IF=5.78,生物一区)杂志上,题为“Slc12a8 is a nicotinamide mononucleotide transporter”。

2.所用到的主要方法

METHODS

(1)微阵列分析

(2)细胞培养和离体小肠外植体培养

(3)高效液相色谱法

(4)流式细胞术分析

(5)同位素标记

(6)蛋白质脂质体实验

(7)Slc12a8基因敲除和过表达

(8)western blot

(9)小肠的免疫染色

(10)动物实验

(11)统计分析

3.文章主要内容摘要

ABSTRACT

烟酰胺单核苷酸(NMN)是合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体物质,能够促进细胞内NAD+的合成。随着年龄增长,NAD+水平会不断降低,影响细胞代谢能力。补充NMN可以提高NAD+的水平。但NMN进入细胞的机制尚不清楚,本文研究了由Slc12a8基因编码的一个特定的NMN转运蛋白。研究发现在小鼠小肠中Slc12a8基因高表达并受NAD+水平变化的调控,Slc12a8基因表达下调不利于NMN在体内的吸收,进一步研究证明Slc12a8蛋白能够在钠离子的帮助下特异性的运输NMN,利用双同位素标记NMN的方法,发现敲除Slc12a8基因会显著降低小鼠空肠和回肠中NAD+的水平。且Slc12a8基因在老年小鼠回肠中表达上调,有助于维持老年小鼠回肠中NAD+的水平。综上我们发现了一种特殊的NMN转运体Slc12a8,并证明了Slc12a8蛋白在调节肠道NAD+代谢方面的关键作用。