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聚焦病毒、病菌两大类传染病,IBT如何研发丝状病毒广谱治疗剂?

2020-02-08 11:08
动脉网
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2020年的开场让人错愕又难受,突兀出现的传染病让人们如临大敌、全副武装。数百年来,人类与传染病的斗争也从停止过,但从过来人的眼光看,人类已经在与传染病的斗争中积累了许多宝贵经验,并在生命科学上有了巨大的飞跃,即便是那些臭名昭著的传染病也在历史的长河中归于平静,威胁人类生命的第一杀手已经让位给了心血管、癌症等疾病。

就像丛林中的猎人,没有遭遇豺狼虎豹不代表你就可以不警惕。人类在传染病上的研究未有丝毫松懈,即便是已经暂时成为过去式的埃博拉病毒、非典等令人闻之色变的强传染病,生命科学界也未停止一天对它们的研究。传染病源主要分为病毒和病菌两类,对于病菌引起的传染病,人们最先想到的治疗手段便是抗生素,而对于只有核酸和蛋白质外壳组成的病毒引发的传染病,人类的首选疗法便是围绕其疫苗展开。

Integrated BioTherapeutics(后文简称:IBT)便是一家围绕病毒、病菌两大类传染病源展开制剂研发的生物技术公司。该公司专注于研发针对新型传染病的新型疫苗和疗法,旗下有三大技术平台“工程疫苗设计平台”“猕猴衍生的人单克隆抗体平台”以及“针对细菌表面的工程化抗毒素抗体(ISTAb)开发平台”,旨在研制出埃博拉病毒、马尔堡病毒、炭疽杆菌等感染治疗药物。

IBT成立于2005年,位于美国马里兰州罗克维尔,最初由美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID)、美国国防部(DoD)以及马里兰州技术开发公司(TEDCO)共同出资(种子轮)启动,由M. Javad Aman博士创建。

M. Javad Aman博士毕业于美因茨大学分子生物学与免疫学专业,对细胞因子在基质细胞微环境中对造血谱系发育的作用进行过深入研究,证实了干扰素α对骨髓基质细胞因子的深远影响,并对慢性粒细胞白血病患者的多种干扰素α临床试验进行了辅助实验室分析。

1998年,M. Javad Aman博士又进入弗吉尼亚大学进行分子免疫学博士后深造,围绕B细胞抗原受体信号传导机制进行了深入研究。在创建IBT之前,M. Javad Aman博士曾在美国陆军传染病医学研究院(MRIID)担任首席科学家,在职期间便对埃博拉病毒、马尔堡病毒进行了相关疫苗开发,为后续创建IBT奠定了研究基础。

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IBT团队的部分核心成员

除了M. Javad Aman博士,IBT团队还有数十位的全职博士在该公司担任核心职位(如上图),助力IBT更快更广覆盖传染病细分领域。其中,IBT Bioservices是IBT运营的子公司,专门负责感染疾病相关的CRO业务,为工业和学术客户提供最新的传染病发现和动物模型测试服务。

IBT将临床管线分为了抗病毒和抗病菌两大方向,抗病毒产品线主要包括独特的泛丝状病毒抗体候选药物,能够对埃博拉、苏丹和马尔堡等病毒有广谱治疗效果;抗病菌产品线主要针对与葡萄球菌感染相关的类毒素疫苗,能够治疗由SEB(葡萄球菌肠毒素B)感染引起的中毒性休克综合征。

抗病毒感染:研发丝状病毒广谱治疗剂

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IBT的部分抗病毒管线

从抗病毒产品线上讲,目前IBT有着五条抗病毒管线,其中有三条管线都覆盖到了丝状病毒,剩余两条管线分别是与Mapp Biopharmaceutical合作的alpha病毒抗体研发管线,以及与斯坦福大学合作的丙型肝炎(HCV)抗体研发管线。

丝状病毒治疗制剂的研发是IBT抗病毒管线中的一大亮点。丝状病毒属于单股反链RNA病毒目,是一种感染脊椎动物的病毒,已知的丝状病毒有埃博拉病毒、马尔堡病毒和库瓦病毒等。值得一提的是,对于丝状病毒目前尚无获批的治疗剂或疫苗。

而IBT进展最快的便是对丝状病毒能够广谱治疗的“泛丝状病毒抗体”研发管线,该管线已经进展到潜在客户选择(Lead Selection)阶段。考虑到未来丝状病毒爆发的不可预测性,这种具有广谱治疗效果的泛丝状病毒抗体将对未来医学和传染病防控具备更高的价值和意义。

IBT能够对丝状病毒进行广谱治疗的“泛丝状病毒抗体”其本质是免疫治疗,是一种针对丝状病毒的单克隆抗体(mAb),能够对潜在遭受丝状病毒感染的人员进行预防,以及对感染患者进行预后治疗。IBT已经从众多候选化合物组合中确定了一组独特的抗体混合物,能够同时具备针对埃博拉病毒、苏丹病毒和马尔堡病毒的广谱治疗作用。

目前,IBT已经在小鼠模型中对泛丝状病毒抗体候选药物进行了试验,候选药物表现出了良好的亲和力和治疗能力。公司后续也将进一步确定其在非人类灵长类动物中的疗效,并对泛丝状病毒候选抗体进行进一步的表征和评估,以选择单个mAb或混合物来进行IND和临床试验。

除了泛丝状病毒抗体研发,IBT也正在开发针对泛丝状病毒的疫苗。公司根据工程疫苗设计技术平台设计出了泛丝状病毒疫苗的雏形,并与生物技术公司Agilvax达成战略合作,Agilvax将采用IBT的Pan-Ebola和Pan-Filovirus单克隆抗体(mAb),从其广泛的病毒样颗粒(VLP)中选择亲和度高、治疗性好的VLP疫苗。

除了丝状病毒抗体、疫苗的研发,IBT还从第三个角度——马免疫球蛋白方向去尝试开发治疗剂。这是IBT与奥本大学、Emergent Biosolutions(EBSI)合作的一个项目,共同开发针对丝状病毒的马免疫球蛋白治疗产品(anti-GP F(ab’)2)。IBT与其合作者设计了一种新颖的马免疫方法,可产生针对埃博拉、苏丹和马尔堡病毒的高滴度血浆,并且已经在小鼠模型中展现出良好的治疗效果。

抗病菌感染:关注金黄色葡萄球菌感染治疗

在抗病菌方面,IBT有四条核心管线,覆盖到了金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、炭疽芽孢杆菌等病菌感染上。其中进展最快的是对抗金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB)的类毒素疫苗StebVax研发上,已经完成临床一期试验,公司正在准备进入到临床二期研究阶段。

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 IBT的部分抗病菌管线

金黄色葡萄球菌是一种常见的食源性致病微生物,常寄生在人和动物的皮肤、鼻腔、咽喉、肠胃、痈、化脓疮口中,感染症状表现为局部化脓等。IBT正在开发的STEBVax疫苗则是用于预防由葡萄球菌肠毒素B(SEB)感染引起的中毒性休克综合症。据悉,STEBVax的开发权益由IBT从美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)获得。

STEBVax是SEB基因重组后的新形态,其包含三个点突变,这些突变可破坏毒素与人类主要组织相容性复合体(MHC)II类受体的相互作用,并在保持免疫原性的同时使蛋白质无毒。STEBVax也是目前世界上唯一的高级SEB疫苗候选药物。

在小鼠和非人类的灵长类动物实验中,STEBVax疫苗体现出更高的免疫原性、安全性和稳定性。

针对金黄色葡萄球菌,IBT还开设了一条新的疫苗管线IBT-V02,这是一种多价类毒素疫苗,用于预防由金黄色葡萄球菌引起的复发性皮肤和皮肤结构感染(SSSI)。这种疫苗与以往的金黄色葡萄球菌疫苗非常不同,规避了以往该类疫苗的诸多副作用,例如以金黄色葡萄球菌表面为靶标可导致有害的免疫反应,而IBT-V02类毒素疫苗则具有保护作用。

目前,IBT-V02成为受临床和流行病学证据大力支持的金黄色葡萄球菌疫苗候选物。IBT也在先前的试验中证明了其在小鼠和兔子等八种不同动物模型中显示出的显着疗效,公司也计划于2020年进入临床一期安全性和免疫原性试验。

据悉,IBT-V02是IBT在CARB-X和NIAID的资助下开发的唯一用于金黄色葡萄球菌的完全类毒素疫苗。

而剩余两条抗病菌的临床管线是IBT的用于治疗艰难梭菌感染(CDI)的Cd-ISTAb工程抗体,以及用于治疗炭疽杆菌感染的Ba-ISTAb工程抗体,这两种工程抗体研发过程都使用到了IBT的专有技术ISTAb——使用感染位点靶向中和抗毒素抗体的新技术。目前,这两条管线IBT都仅进展到临床前阶段。

融资与未来发展

2017年8月,IBT完成了由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)支持的660万美元融资。后续在2019年8月,IBT的Rajan Adhikari博士、Ramin Hakami博士与生物科学与生物技术研究所(IBBR)的研究员Dr. Daniel Nelson博士成立专项小组,研究一种细菌性疾病治疗方法,从而又获得了美国国立卫生研究院的300万美元的第二阶段STTR奖项,以支持其疗法在非人类灵长类动物中进行优化实验和发展。

该疗法是一种结合毒素的人源化抗体和一种与细菌表面紧密结合的蛋白质组成的免疫疗法,能够将抗体特异性地引导至感染部位,在这些部位中和毒素并向免疫系统发出信号以杀死细菌。

而在合作方面,M. Javad Aman博士也在一次采访中表示,他们期待与具有互补技术的学术机构或生物技术公司合作,并建立专注于转化研究的长期合作关系。据悉,IBT目前的学术合作伙伴包括了美国陆军传染病医学研究所、斯克里普斯研究所、哈佛大学以及加州大学等。

“面对随时可能爆发的传染病,人类最大的挑战便是如何及时、有效地制定针对新型传染病的预防和治疗对策。”M. Javad Aman博士表示,“传播的菌株可能会随着时间和地域的变化发生突变,而这一点在金黄色葡萄球菌等细菌演变上更为明显。IBT的方法是找到病毒病菌中的毒力因子,这种方法对埃博拉病毒非常有效,我们找到能够广泛中和的抗体,以此来抵御所有埃博拉病毒。”

M. Javad Aman博士补充道:“对于金黄色葡萄球菌,制剂研发的挑战在于它有很多的毒力因子,我们已经开始通过合理地设计类毒素去中和这些毒力因子。目前我们的抗体/疫苗已经覆盖到了15种病毒/病菌,我们希望能够覆盖更多循环菌株,以及将来可能出现或重新出现的菌株。”


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