GCS抑制剂：多囊肾、法布里病“一石二鸟”，预计年底进入临床试验

为什么是多囊肾和法布里病？因为这两种病都有严重未满足的临床需求。

多囊肾是一种遗传病，主要病征表现为两侧肾脏长出很多囊泡，导致肾脏慢慢肿大，最后导致肾功能完全丧失。患者一般在30岁至40岁开始表现病症，到50岁左右病症加速恶化，50％的病人在60岁左右肾功能衰竭。据NIH（美国国家卫生院）和其他多个研究机构的估算，多囊肾发病率约为五百到一千分之一，是一个相当高发的“罕见病”。

这种疾病患者的治疗选择非常有限，往往等到病人出现肾功能衰竭时才进行血液透析或肾移植。目前，全世界只有一个药获批治疗显性表达型多囊肾（ADPKD）——Otsuka Pharmaceutical的小分子药物tolvaptan，但是该药的疗效不尽理想，且有肝毒性和许多副作用，极大限制了其临床应用。

2014－2018年，tolvaptan先后在日本、欧洲和美国获批治疗多囊肾，尽管该药存在肝毒性等问题，但它在2019年针对ADPKD市场的全球销售量已达8亿美元，2020年预期销售10亿美元，这从一个侧面反映出了ADPKD庞大的市场空间。

沈宇乔博士和Michael Babcock博士在BioMarin工作时，便负责小分子葡萄糖基神经酰胺合酶（GCS）抑制剂项目，成立独立的AceLink公司后，该公司已从BioMarin获得了GCS抑制剂项目的专利授权，获得了全球范围内的独家（可再转让）专有权和全球专利保护权。

GCS抑制剂已经在多个临床试验中证明了在人体内的安全性，并已有小分子GCS抑制剂获批治疗1型戈谢病。AceLink吸取现有GCS抑制剂临床开发的成功经验，开发针对多囊肾的小分子GCS抑制剂，并且在多个多囊肾小鼠模型里，GCS 抑制剂显示出明显的治疗效果：减少肾脏大小和囊肿体积，维护肾脏功能。

对于背后的治疗原理，沈宇乔博士解释道：“GCS抑制剂能够抑制多种糖脂（glycolipid）的生成，减少肾上皮细胞生长并降低肾脏炎症，糖脂的过量合成是刺激肾上皮细胞生长并引发肾脏炎症的根本原因，这会进一步加剧多囊肾病症的恶化。”

目前，AceLink选择了一种非脑血屏障穿透类GCS抑制剂（AL01211管线）用来治疗多囊肾，患者只需要一天一次的口服用药，即可减缓和逆转肾脏功能的衰退。AceLink预计在2020年底前后开始AL01211的临床试验。

除了多囊肾， GCS抑制剂可用于治疗法布里病，公司在AL01211管线的所有一期临床数据和临床前数据都可以在两个适应症中共享，进一步增加AL01211项目的成功可能性。

法布里病是由X染色体连锁的GLA基因突变引起的溶酶体贮积病（Gb3贮积），会造成全身性的器官病变。

目前，法布里病的标准疗法是酶替代疗法。尽管酶替代疗法对控制法布里病的进展有不错的效果，但由于大分子（酶）的组织穿透性较差，对体内有些器官的治疗效果不佳，例如对肾脏病变的治疗效果有限。同时，酶替代疗法价格昂贵，每个病人的年治疗费用高达30万美元，还需静脉注射极其不方便。

小分子GCS抑制剂可能给这个病症带来新的更有效更方便也更经济的口服药物。引发法布里病的Gb3就是一种糖脂，其合成有赖于GCS酶的活性，GCS抑制剂可直接抑制Gb3的合成，减少它在病人细胞内的贮积。

2017年全球法布里病治疗市场价值为15．7亿美元，其中酶替代疗法占比市场份额85％以上，AceLink小分子GCS抑制剂就法布里病的临床管线开发有助于为相应患者带来新的治疗机会，填补临床未满足的需求。

目前，AceLink已在2019年7月完成了数千万元的种子轮融资，由维亚生物、凯泰资本、盛山资本以及华安生物共同出资。公司近期也已启动新一轮pre－A轮融资，用于推进AL01211的一期临床试验，并引进新的遗传病药物研发项目。