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圣裘德儿童研究医院(St． Jude Children's Research Hospital)的专家们正在推进对一种潜在的阿尔茨海默病治疗方法的研究。这项工作的重点是LC3相关的内吞作用(LANDO)及其在神经炎症中的作用。这项研究结果发表在8月14日的《科学进展》(Science Advances)杂志上。

研究人员之前在小胶质细胞中发现了LANDO通路,小胶质细胞是大脑和中枢神经系统的主要免疫细胞。科学家们发现,当这一通路所需的基因被删除时,阿尔茨海默病在小鼠模型中的进展会加速。研究人员还表明,LANDO可以预防神经炎症,这是阿尔茨海默病的特征之一。

在继续研究LANDO的同时,研究人员发现了ATG16L蛋白的一种新功能。这种蛋白质对自噬是至关重要的,自噬是细胞在压力或能量剥夺期间循环利用其成分的正常过程。虽然ATG16L对自噬很重要,但它也可以在LANDO中发挥作用。研究人员发现,如果ATG16L中称为WD结构域的区域被删除,当自噬继续时,LANDO被抑制。

该研究于8月14日发表在《Science Advances》杂志上

“我们是在脑瘤研究的背景下了解到这一通路的,但它对神经炎症和神经退行性疾病有着重要的意义,” 圣裘德免疫系主任、资深作者Douglas Green博士说,“我们已经在一个独特的小鼠模型中证明了LANDO的缺乏,加上衰老,会导致阿尔茨海默病,而且有证据表明人类的情况也是如此。”

Douglas R． Green博士

阿尔茨海默病研究的模型

阿尔茨海默病研究中使用的大多数小鼠模型都依赖于基因改变来重现疾病。在这项工作中,研究人员使用了一种新的模型,它的具体缺陷是ATG16L的WD区域。这意味着该模型正常地进行自噬,但缺乏LANDO通路。到小鼠两岁时,它们表现出的症状和病理与人类阿尔茨海默病相似。这一自发的阿尔茨海默病模型是第一个通过删除单一蛋白结构域(ATG16L上的WD)而创建的,此前该蛋白结构域与阿尔茨海默病没有关联。

研究人员还分析了人类阿尔茨海默病的组织样本,观察包括ATG16L在内的调节LANDO的蛋白质的表达。在阿尔茨海默病患者中,这些蛋白的表达减少了50%以上。这一发现表明,在小鼠模型和人类模型中,LANDO的缺乏与衰老可能导致阿尔茨海默病之间存在相关性。

圣裘德儿童研究医院

一种治疗策略应运而生

减少神经炎症被认为是治疗阿尔茨海默病的一种潜在方法。为了治疗他们的新小鼠模型,研究人员使用了一种可以抑制炎性体的化合物——一种激活促炎免疫反应的蛋白质复合物。科学家们瞄准了阿尔茨海默病患者中负责神经炎症的炎性体。研究人员分析了该模型的行为,发现了认知能力和记忆力改善以及神经炎症减少的证据。

“这项工作巩固了LC3相关的内吞作用(LANDO)作为防止炎症和中枢神经系统炎症细胞因子产生的途径,”第一作者、圣裘德免疫学博士Bradlee Heckmann说,“虽然关于LANDO的大量数据表明它在神经炎症和神经退行性疾病中扮演着重要的角色,但它也很有可能被定位为一种治疗癌症甚至是依赖类似过程生存的传染病的药物。”

Bradlee Heckmann博士

参考文献

Source:St． Jude Children's Research Hospital

Targeting the LANDO pathway holds a potential clue to treating Alzheimer's disease

Reference:

Noncanonical function of an autophagy protein prevents spontaneous Alzheimer’s disease

View ORCID ProfileBradlee L． Heckmann1,*, Brett J． W． Teubner2, View ORCID ProfileEmilio Boada-Romero1, Bart Tummers1, View ORCID ProfileClifford Guy1, Patrick Fitzgerald1, View ORCID ProfileUlrike Mayer3, Simon Carding4, View ORCID ProfileStanislav S． Zakharenko2, View ORCID ProfileThomas Wileman4,5 and View ORCID ProfileDouglas R． Green1,*

See all authors and affiliations

Science Advances  14 Aug 2020:

Vol． 6, no． 33, eabb9036

DOI: 10．1126/sciadv．abb9036

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