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兴奋性神经元含高水平RORB,易受阿尔茨海默病攻击

表达特定蛋白质的兴奋性神经元更容易变性。了解哪些神经元更脆弱(以及为什么)可能使研究人员将来为潜在的治疗方法找到新靶点。

最近来自加州大学旧金山分校的一项研究表明,如果在大脑中产生“动作”信号的兴奋性神经元在阿尔茨海默病中含有高水平的RORB,则更容易受到攻击。

在患有阿尔茨海默病的人中,tau蛋白在细胞中聚集,通常会导致细胞死亡。Tau在不同大脑区域的积累方式不同,这就是为什么某些区域表现出更大程度的变性的原因。

在确定疾病的进展后,研究人员将注意力集中在两个特定的大脑区域:内嗅皮层和额上回。内嗅皮层参与记忆,而额叶上回在与自我意识相关的功能中发挥作用。

Tau在阿尔茨海默病的早期积累在内嗅皮层中,但直到后来才在额上回中积累。通过研究在不同疾病阶段具有不同细胞损失的两个区域,科学家可以寻找相同细胞类型的差异。

这也有可能让他们发现是什么让他们变得脆弱,以及他们什么时候变得脆弱。

研究人员观察了内嗅皮层中不同类型的神经元和细胞,并检查了它们积累了多少tau以及这些细胞表达了什么蛋白质。

研究人员发现,一种特定类型的神经元-被称为兴奋性神经元(在大脑中产生“动作”信号)-是最容易受到检查的细胞。他们发现,这些神经元的数量在阿尔茨海默病早期阶段下降了近50%。

研究人员还发现,在分子水平上,这些兴奋性神经元包含较高水平的一种称为RORB(类维生素A相关孤儿受体α)的特定蛋白质。由于该蛋白在其他细胞中未检测到,因此表明该细胞表达的基因和蛋白可能决定了其脆弱性。

RORB蛋白质参与不同类型神经元的发育,也是一种转录因子,这意味着它能够控制细胞中其他蛋白质的表达。这意味着RORB可以激活或失活某些可能导致疾病的通路。

然后,研究人员将这些易受RORB影响的兴奋性神经元与其他兴奋性神经元进行了比较。他们发现了基因上的差异-特别是那些与突触(在大脑中发送和接收信号)的形式以及信号分子(有助于在大脑中发送信息)有关的基因。

为了确认表达RORB的这些兴奋性神经元确实更容易患阿尔茨海默病,研究小组随后检查了额上回中的这些神经元。他们还将他们的发现与其他研究进行了比较。

他们发现,在额上回,如果兴奋性神经元含有高水平的RORB,它们也同样脆弱。这一发现表明,即使在不同的疾病阶段和大脑区域,表现出最脆弱的神经元具有较高的RORB水平。

加州大学旧金山分校

研究人员还研究了其他类型的神经元和细胞,看它们是否有任何变化。他们发现,只有星形胶质细胞(在大脑中起着重要作用,包括调节神经元活动并保护大脑免受疾病和感染)才在疾病进展过程中发生变化。

研究人员发现,星形胶质细胞似乎被激活得更多,通常仅在大脑中存在疾病或感染时才会发生。

由于这项研究仅针对具有特定阿尔茨海默病相关基因的男性的大脑样本,因此很难知道这些发现在女性还是具有不同遗传背景的人中是否也相似。

然而,这项研究确实对阿尔茨海默病中最脆弱的细胞提供了更好的理解。这可能是一个垫脚石,以便更好地理解为什么存在这样的漏洞。未来对神经元中的RORB及其功能的研究可能会产生令人兴奋的结果,并有望产生新的治疗方法。

参考文献

Source:University of California, San Francisco

Excitatory Neurons Are Vulnerable To Alzheimer’s Disease

Reference:

Leng, K., Li, E., Eser, R. et al. Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00764-7

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