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灵长类动物模型:为测试阿尔茨海默病疗法开辟新道路

在过去的几十年中,我们对阿尔茨海默病的了解迅速增长,但是事实证明很难将有关该病的基本发现转化为新的治疗方法。

《每日科学》官网3月18日消息

现在,位于加利福尼亚大学戴维斯分校(University of California, Davis)的加利福尼亚国家灵长类动物研究中心(California National Primate Research Center,CNPRC)的研究人员已经开发出普通猕猴(rhesus macaques)阿尔茨海默病早期模型。这种猕猴模型于3月18日在阿尔茨海默病协会杂志《阿尔茨海默病与痴呆症》(Alzheimer's & Dementia)杂志上发表,通过这种灵长类动物模型可以更好地测试新疗法。

研究于2021年3月18日发表在《Alzheimer's & Dementia》(最新影响因子:17.127)杂志上

该模型是由CNPRC的John Morrison教授的实验室与拉什大学医学中心(Rush University Medical Center)的Jeffrey Kordower教授和佛罗里达大学(University of Florida)的助理教授Paramita Chakrabarty共同开发的。

人们认为阿尔茨海默病是由于tau蛋白和淀粉样蛋白的错误折叠引起的。错误折叠的蛋白质会在大脑中扩散,从而导致炎症和细胞死亡。Tau蛋白通常在大脑和中枢神经系统的神经元中发现,但在其他地方则没有。

研究人员认为,从疾病的沉默期开始到认知能力下降的最初迹象可能要经过数十年。了解这些年来发生的情况可能是预防或逆转阿尔茨海默病症状的关键。Morrison说,但是如果没有一个尽可能类似于人类状况的强大动物模型,就很难研究治疗策略。许多研究都集中在表达人类淀粉样蛋白或tau蛋白形式的转基因小鼠上,但是事实证明,这些研究很难转化为新的治疗方法。

需要新的转化模型

CNPRC博士后研究员,论文的第一作者Danielle Beckman说,人和猴子的脑中有两种形式的tau蛋白,但啮齿动物只有一种。

她说:“我们认为猕猴是更好的模型,因为它在脑中表达的tau形式与人类相同。”

小鼠也缺乏新皮质的某些区域,例如前额叶皮层,人脑的这一区域极易受到阿尔茨海默病的影响。前额叶皮层存在于普通猕猴脑中,前额叶皮层对于人类和猴子的认知功能至关重要。Beckman说,迫切需要一种新的,更好的阿尔茨海默病动物模型,这种模型必须介于小鼠模型和人类临床试验之间。

Chakrabarty和他的同事创造了人类tau基因的变种,其突变会包裹在病毒颗粒中,从而引起错误折叠。这些载体被注射到普通猕猴脑的内嗅皮层中,内嗅皮层在阿尔茨海默病中非常脆弱。

在三个月内,他们可以看到错误折叠的tau蛋白已经扩散到了动物脑的其他部位。他们发现引入的人类突变体tau蛋白和猴子自己的tau蛋白都错误折叠了。

Morrison说:“传播方式清楚地表明,基于tau蛋白的病理学遵循着内嗅皮层的精确连接,病理tau蛋白的播散可以通过突触连接从一个区域传递到下一个区域。”他说,“这种通过脑回路传播的能力导致负责高级认知的皮质区受损,而这些皮质区离内嗅皮层很远。”

该小组先前通过注射短小段有缺陷的淀粉样蛋白,建立了错误折叠的淀粉样蛋白在猕猴脑中的传播,这代表了阿尔茨海默病的早期阶段。Beckman说,新的tau蛋白模型可能代表了这种疾病的中期。

她说:“我们认为这代表了更退化的阶段,但是在广泛的细胞死亡发生之前。”

研究人员下一步计划测试在猕猴模型中是否发生与人类阿尔茨海默病相当的行为改变。如果是这样,它可以用于测试可防止错误折叠或发炎的疗法。

Morrison说:“过去四年来,我们一直在努力开发这些模型。我认为如果没有庞大的合作团队和国家灵长类动物研究中心的大量资源,你将无法做到这一点。”

参考文献

Source:University of California – Davis

Animal model opens way to test Alzheimer's disease therapies

Reference:

Beckman D, Chakrabarty P, Ott S, Dao A, Zhou E, Janssen WG, Donis-Cox K, Muller S, Kordower JH, Morrison JH. A novel tau-based rhesus monkey model of Alzheimer's pathogenesis. Alzheimers Dement. 2021 Mar 18. doi: 10.1002/alz.12318. Epub ahead of print. PMID: 33734581.

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