产品注册必经之路，前瞻性研究拉开差距

在开发新一代肿瘤早筛产品的过程中，已有的传统检测手段是始终无法回避开的一座“大山”。

“比现有检测手段更早观测到这件事情不能自说自话，我们必须在一个真实的世界里去看、运用前瞻的方式，能不能证明我们的产品和推广服务比现有的筛查路径或者‘金标准’有更优异的表现，而回顾性研究无法得出这样的结论。”周珺具体说道。

他将癌症早筛的产业化路径概括为四个阶段：底层技术开发－回顾性研究－前瞻性研究－产业化落地。其中，回顾性研究是指在已知患病的样本或人群中进行技术验证，而前瞻性研究则是在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断。

周珺向亿欧EqualOcean指出，只通过一些回顾性的研究无法观测到真实世界的情况，同时回顾性研究会带来一些偏差，因此前瞻性研究成了不可替代的部分。“往三四年前，对此认同的还不多，但现在可以看到，基本头部的团队都认同了这说法。”

不过，由于需要观测到足够多数量的阳性结果样本，前瞻性研究往往需要保证足够大的入组人数，而随着试验人群的增加，多中心的试验成为必需，研究的组织难度随之提升。加上至少需要3年的随访，上亿元的资金投入，是否有能力开展前瞻性研究是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素。

更重要的是，前瞻性、大规模临床研究还是癌症早筛产品获得注册证的必经之路。

此前在“常卫清”的上市发布会上，诺辉健康CEO朱叶青回忆产品研发过程时说道，在临床试验之初，他们曾反复问药监局一个问题——中国到底能不能审批一张癌症早筛的注册证。药监局的回复是：“我们从来没说不能有这张证，但问题是你是否愿意做大规模前瞻性的多中心临床试验。”

为此，诺辉健康历经7年研发，投入超过1亿美元，临床试验前瞻性入组 4245 例受试者，完成了中国首个前瞻性、大规模、多中心癌症早筛注册临床试验“Clear－C”， 最终拿下了国内首个具有癌症早筛产品意义的注册证。

和瑞基因也早在2018年就启动了PreCar肝癌早筛项目，该项目是国内首次、且唯一一个基于NGS技术开展的超大规模肝癌早筛前瞻性队列研究项目，也是目前全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究。和瑞基因对此的总投资已超过亿元。

也正是基于这项研究，去年8月，和瑞基因发布了肝癌早筛产品“莱思宁”。该产品不仅可以较传统金标准提前6－12个月区分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物学差异，还可监控肝癌复发，为患者提供精准的术后动态监测，有效延长生存期。

除了诺辉健康与和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣布启动“中国体检人群结直肠癌早期筛查项目——SDC2基因甲基化技术筛查结直肠癌应用多中心研究”。

几天前，泛生子则更新了肝癌早筛前瞻性队列研究的最新数据，基于对1615名乙肝表面抗原阳性患者的随访，其产品HCCscreen（TM）实现了88％的灵敏度和93％的特异性。泛生子称，将在第二季度启动肝癌早筛产品的注册临床试验。

研发结果符合预期，肠癌和肝癌产品引领市场

从目前开展的前瞻性研究来看，多数研究集中在肠癌和肝癌两大癌种上，有明确产品发布的也多是这两大癌种。

周珺向亿欧EqualOcean指出，瘤种的选取跟瘤种本身的生理特性、生物学基础，以及企业选择的技术路线是相关的，目前能看到的结直肠癌和肝癌的进展，他们所用的技术路线，以及瘤种的生理特点均存在较大的区别。

对于结直肠癌，目前对其生物学原理、发病机制的理解和研究较为透彻。同时由于其病程非常长，从早期的息肉到腺瘤进而发展至恶性肿瘤需要十年以上时间，只要在过程中对发现的一些迹象做干预，后期预后效果就比较好。

目前在临床上，结直肠癌筛查主要依赖大便隐血检测（FIT）和结直肠镜检查两种手段，但各有缺陷。

普及度高的大便隐血检测虽然操作方便，无创、非侵入且价格便宜，但灵敏度有限，只有60％左右；而结直肠镜检查虽是诊断的“金标准”，准确率高，但由于其具有侵入性创伤，且需要复杂严格的“清肠”准备，患者依从性相对较低，不少人听到“肠镜”就望而却步。

因此，在结直肠镜检查和大便隐血检测之外，迫切需要一项兼具非侵入性、灵敏度高的检测手段来作为支持和补充。

早在2014年8月，FDA就批准了美国早筛企业Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA结直肠癌筛查试剂盒Cologuard，该试剂盒通过分析粪便DNA和血液生物标志物来筛查结直肠癌，被证明能够在平均风险群体中发现92％的癌症和69％的晚期癌前息肉。

在国内，基于结直肠癌血液样本的博尔诚“思博定”早已于2015年获批上市，基于粪便样本的康立明“长安心”和晋百慧“睿肠太”于2018年获批上市，同样基于粪便DNA检测的诺辉健康“常卫清”则在去年11月拿下了注册证。

对于肝癌，周珺介绍，在中国肝癌的疾病临床转化路径非常清晰，80％以上都是从病毒感染到肝硬化最终发展至肝癌，且针对肝癌的药物治疗多年未有特别大的突破，早期手术一直是最有效的治疗方案。因此，临床对于肝癌的早期筛查和干预存在迫切的需求。

目前，AFP联合B超检测是肝癌临床筛查的推荐方案，但这种筛查方法对早期肝癌的诊断灵敏度不足，且病人的依从性也较差。根据国家癌症中心披露的数据，目前国内的肝癌早诊率仅23％，近80％的患者就医确诊时已是中晚期。

临床上也迫切需要开发一种针对肝癌的，适用于广泛人群的无创、有效、经济、 实用的筛查手段。

“结直肠癌选取检测的样本多为粪便，是因为肿瘤生长方向和肿瘤DNA释放的方向，通常是脱落到肠道里头；而肝脏血液供应比较丰富，和人体的血液循环系统有密切的关系，适合采用外周血检测的方式，去捕捉肝癌早期在外周血里释放的微小肿瘤信号。”周珺指出。

因此，不同于基于PCR检测技术的粪便肠癌早筛产品，肝癌早筛产品以浓度较低的循环肿瘤DNA（ctDNA ）为检测对象，多采用NGS 技术。目前全球尚无肝癌早筛产品获批，和瑞基因和泛生子均在开展前瞻性研究，作为申报体外检测产品（IVD）产品的数据支持。

周珺强调：“倒推到三四年之前来看，中国癌症早筛领域研究更多还是基于一些海外团队的研究情况，做初步借鉴并摸索自己的方向。肝癌和结直肠癌经过这几年的研究，在临床上交出了最符合预期的数据，因此未来一段时间还会持续受到市场的关注。”