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Omega -3脂肪酸是如何与转运蛋白结合的?

一种将Omega -3脂肪酸输送到大脑的分子可能会为向大脑输送神经治疗药物打开大门。

加州新闻时报6月16日消息

“我们已经成功获得了一种为Omega-3脂肪酸进入大脑提供通道的转运蛋白的三维结构。在这个结构中,我们可以看到Omega -3脂肪酸是如何与转运蛋白结合的。这一信息可能有助于设计出模仿Omega-3脂肪酸的药物来劫持这个系统并进入大脑,”哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院(Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons)曼西亚实验室西蒙斯学会研究员Rosemary J. Cater博士说。该研究于 6 月 16 日在线发表在《自然》(Nature)杂志上。

研究于2021年6月16日发表在《Nature》(最新影响因子:42.779)杂志上

治疗神经系统疾病的一个主要挑战是让药物穿过血脑屏障。血脑屏障是一层排列在大脑血管上的紧密排列的细胞,它极大地阻止毒素、病原体和一些营养物质进入大脑。不幸的是,这一层也阻断了许多本来有望治疗神经疾病的药物。

Omega-3脂肪酸等必需营养素需要专用转运蛋白的帮助,这些转运蛋白可以专门识别它们并让它们穿过这一屏障。“运送者就像俱乐部的保镖,只让有邀请或后台通行证的分子进来,”Cater说。

让Omega-3脂肪酸进入的转运蛋白——或称保镖——被称为MFSD2A,是Cater研究的重点。“了解 MFSD2A 是什么样子以及它如何将Omega-3脂肪酸拉过血脑屏障,可能会为我们提供设计药物所需的信息,这些药物可以欺骗这个保镖并获得进入的通行证。”

为了可视化 MFSD2A,Cater 使用了一种称为单粒子低温电子显微镜的技术(single-particle cryo-electron microscopy)。

“这项技术的美妙之处在于,我们能够看到转运体的形状,细节可精确到十亿分之一米,”该研究的共同负责人、生理学和细胞生物物理学副教授、哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院,膜蛋白结构和功能方面的专家Filippo Mancia 博士说, “这些信息对于了解转运蛋白如何在分子水平上发挥作用至关重要。”

对于冷冻电镜分析,蛋白质分子在电子显微镜下悬浮在薄冰层中。强大的相机从无数角度拍摄数百万张蛋白质照片,然后将这些照片拼凑在一起以构建3D图形。

研究人员可以在这张图中建立蛋白质的3D模型,将每个原子放在适当的位置。“这让我想起了拼图游戏,” Mancia解释道。近年来,这项技术在生物分子可视化方面变得非常强大,这部分归功于哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院生物化学和分子生物物理学教授Joachim Frank博士,他因开发低温电子显微镜数据分析算法而获得2017年的诺贝尔奖。

“我们的结构表明 MFSD2A 具有碗状形状,并且Omega-3脂肪酸结合到这个碗的特定一侧,”Cater 解释说, “碗是倒置的,面向细胞内部,但这只是蛋白质的单个3D快照,在现实生活中必须移动以运输Omega-3脂肪酸。要准确了解它是如何工作的,我们需要多个不同的快照,或者更好的是,一部关于运输车运动的电影。”

为了了解这些运动可能是什么样子,该研究的第二位联合负责人、威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)生理学和生物物理学助理教授 George Khelashvili 博士使用蛋白质的3D模型作为运行计算模拟的起点。揭示了转运蛋白如何移动并调整其形状以将 Omega-3脂肪酸释放到大脑中。该研究的第三位联合负责人、新加坡杜克-新加坡国立大学医学院(Duke-NUS Medical School in Singapore)教授、MFSD2A 生物学先驱 David Silver 博士与他的团队一起测试并确认了从结构和计算模拟得出的关于 MFSD2A 工作原理的假设确定蛋白质中重要的特定部分。

该团队还包括来自纽约结构生物学中心、芝加哥大学和亚利桑那大学的研究人员,他们都利用他们的特殊技能使这个项目成为可能。

该团队现在正在研究转运蛋白如何首先从血液中识别出Omega-3脂肪酸。“但我们的研究已经让我们深入了解 MFSD2A 如何将Omega-3脂肪酸运送到大脑,我们真的很高兴看到我们的结果会导致什么,”Cater说。

参考文献

Source:Columbia University Irving Medical Center

Omega-3s may hold key to unlocking blood-brain barrier

Reference:

Cater, R.J., Chua, G.L., Erramilli, S.K. et al. Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03650-9

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