需要解决的问题

EZH2在B细胞生物学中的作用是如何与TME和抗肿瘤免疫相关联的？EZH2在B细胞形成生发中心和转变成浆细胞的过程中具有重要的作用。由于第三级淋巴结构的形成可能是某些肿瘤的积极预后指标，进一步的研究需要确定在肿瘤发展的背景下抑制EZH2是否可以调节TME中淋巴器官的B细胞对肿瘤的反应。

EZH2抑制如何影响形成TME的非免疫区，如肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）？CAFs由参与组织重构以支持癌症侵袭和转移的异质细胞群组成。CAFs通过促进骨髓源性抑制细胞（MDSCs）、TAMs和Tregs等抑制细胞，并通过根除Teff细胞和抑制NK细胞，支持TME内的免疫耐受。因此，CAFs是形成TME的主要参与者，可能有利于癌症的进展。关于EZH2和CAFs在TME中的作用，有一些有限且相互冲突的数据。为了最大限度地发挥EZH2抑制的TME调节潜力，了解EZH2在CAFs中在各种适应症中的作用是很重要的。

在不同的TME环境下，EZH2抑制是如何影响髓系细胞的？在TME内释放抗肿瘤髓系细胞的方法可能会拓宽免疫治疗的广度。鉴于关于EZH2在这些细胞中的作用以及EZH2在该领域中相互矛盾的报道，阐明EZH2抑制对TME内髓系细胞的影响至关重要；这可能有助于了解EZH2i与ICB和／或骨髓靶向免疫治疗方法的潜在联合治疗。

EZH2i＋ICB的最佳组合是什么？需要更多的临床前实验，以确定对于ICB有保证的最有效的EZH2i治疗计划。例如，最初使用EZH2i治疗可能会使TME更有效地进行ICB，而持续的EZH2i治疗可能会导致TME中某些细胞类型的负反馈回路。重要的是要增加我们对EZH2i对TME内其他细胞亚群的影响的理解。这些临床前数据以及目前EZH2i试验中对TIL的全面评估可以为优化联合用药方案提供有价值的信息。

除了与ICB联合应用外，EZH2抑制的潜力有多大？鉴于EZH2在多种免疫细胞类型中的作用，确定当前哪些免疫肿瘤疗法将受益于EZH2i的TME修饰作用是很重要的，EZH2抑制引起的肿瘤抗原呈递和T细胞转运和活化的增加是否会增强CAR－T细胞治疗或治疗性癌症疫苗的效果？更深入地了解TME的其他免疫成分是如何受到EZH2抑制的影响的，这将有助于临床试验的合理设计。

展望

EZH2抑制的TME修饰潜力的复杂性和多样性强调了合理的联合免疫治疗的必要性。确定EZH2抑制的各种TME修饰效应如何在不同肿瘤类型的背景下增强免疫治疗是至关重要的。一些小分子EZH2i的临床试验正在进行中，由于EZH2抑制既影响肿瘤细胞又影响TME，深入了解EZH2i在这些患者中的多重效应可能有助于预测临床反应。此外，了解EZH2i的适应症特异性和患者特异性TME修饰作用可能会更好地指导合理的免疫治疗组合。与目前的免疫治疗方法一样，EZH2i对TME的影响可能不仅针对不同的癌症，而且对于同一种癌症类型的个体，在设计联合试验时考虑这一点是至关重要的。目前在临床试验中正在研究的EZH2i一般耐受性良好，使它们成为有吸引力的联合用药伙伴。EZH2i和ICB的联合试验正在出现，可以为未来的组合设计提供信息。免疫原性差、突变率低的肿瘤类型，包括前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌，可能与联合应用EZH2抑制和ICB相关。此外，抑制EZH2与其他免疫治疗方法，如CAR－T细胞治疗和治疗性癌症疫苗的结合的潜力仍有待探索。我们还需要了解EZH2抑制如何影响研究较少的TME细胞类型，包括B细胞和癌相关成纤维细胞，以阐明这种治疗策略扩大ICB范围的全部潜力。抑制EZH2明显有潜力克服关键的ICB抵抗机制，如TME的免疫细胞浸润低、免疫抑制和抗原表达减少。EZH2抑制的多种TME修饰效应可能有助于释放当前免疫疗法的潜力，需要进一步的研究来确定将EZH2抑制与当前免疫治疗方法相结合的最有效策略。

参考文献：

1． Overcoming Immune Checkpoint Blockade Resistance via EZH2Inhibition． Trends Immunol． 2020 Oct；41（10）：948－963．

2． EZH2－targeted therapies in cancer： hype or a reality． CancerRes． 2020 Sep 25；canres．2147．2020．

3． EZH2 inhibition： a promising strategy to prevent cancer immuneediting． Epigenomics． 2020 Aug；12（16）：1457－1476

4． Clinicaltrials．gov