大脑对阿尔茨海默病有一种天然的保护机制，贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和合作机构的研究人员发现，与患病风险相关的基因变异扰乱了这种保护机制，从而导致神经退化。

贝勒医学院12月27日消息

研究人员还在一个果蝇模型上显示，一种名为ABCA1激动剂的化学物质可以恢复大脑保护机制的某些改变。

该团队揭示了支持活性氧（ROS）的证据，活性氧是细胞代谢的自然副产品，与炎症和其他过程有关，是导致神经保护机制破坏的关键因素。此外，研究人员还发现，在动物模型中，ROS和β－淀粉样蛋白（阿尔茨海默病患者大脑中发现的斑块的主要成分）一起加速了疾病的发展。

总之，这些发现为阿尔茨海默病的发展提供了新的机制，支持了在遗传和其他细胞水平上的多种改变结合起来诱发这种疾病的观点。这项研究［1］发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

研究于2021年12月28日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：11．205）杂志上

“Lucy Liu 博士及其同事在 Hugo Bellen 博士实验室进行的先前的研究［2］表明，两种脑细胞类型，神经元和神经胶质细胞，共同防止神经变性，”第一作者，  Bellen  实验室博士后助理 Matthew Moulton 博士说，“在目前的研究中，我们用果蝇和哺乳动物模型来研究已知的阿尔茨海默病遗传风险因素是否与扰乱保护机制有关，并深入研究这是如何发生的。”

当神经元面临高水平的 ROS 时，神经保护机制就会发挥作用，这会刺激神经元产生丰富的脂质。ROS 水平随着衰老、不同形式的压力或由于遗传因素而增加。ROS 和脂质的结合会产生过氧化脂质，从而破坏细胞健康。神经元试图通过分泌这些脂质来避免损伤，而载脂蛋白（运输脂质的蛋白质）将它们运送到神经胶质细胞。神经胶质将脂质储存在脂滴中，将它们与环境隔离，从而防止它们损伤神经元。

在之前的研究中，研究人员将神经保护机制与阿尔茨海默病最强的遗传风险因素载脂蛋白 APOE4 联系起来。“我们发现 APOE4 实际上无法将脂质转移到神经胶质细胞，而其他两种形式的 APOE，APOE2 和 APOE3，可以有效地进行转移，”贝勒医学院分子和人类遗传学特聘教授 Bellen 说，“使用 APOE4，神经胶质中的脂滴积聚显着减少，保护机制瓦解。APOE4 功能的这种根本差异可能使个体更容易受到 ROS 的破坏性影响，随着年龄的增长，这种影响会升高。”

先前的研究发表在《Cell Metabolism》（最新影响因子：27．287）杂志上

“在目前的工作中，我们想确定对脂滴形成至关重要的基因，特别是从神经元输出脂质和向神经胶质细胞输入脂质所需的基因，” Moulton  说，“我们研究了在神经元中与 APOE 相互作用以排出脂质的基因，以及在神经胶质细胞中与脂质相互作用的基因。我们对此感兴趣的一个原因来自人类研究，该研究表明基因参与脂质的输入和输出与阿尔茨海默病和其他相关疾病有关。”

该团队研究了这些阿尔茨海默病风险基因在果蝇模型中的作用，一次一个基因。该模型使他们能够在存在或不存在 ROS 的情况下可视化敲除神经元或神经胶质中特定基因对脂滴形成以及神经变性的影响。

“在所有存在 ROS 并且我们看到液滴丢失的情况下，我们也看到了神经变性，再次支持胶质细胞液滴形成的扰动会导致神经元损伤，” Moulton  说。

通过这种方法，该团队证明了全基因组测序研究与阿尔茨海默病风险相关的几个基因干扰了神经保护性脂滴的形成，提供了一种可以解释与这些基因相关的风险的机制。

此外，使用果蝇模型，Moulton 和他的同事们测试了 ABCA1 激动剂是否可以使 APOE4 介导果蝇模型中胶质细胞中脂滴的形成，该激动剂之前已被证明可以恢复 APOE4 转移脂质的能力。“ABCA1 激动剂在 APOE4 果蝇模型中恢复了神经胶质脂滴的形成，突出了预防 ROS 诱导的神经毒性的潜在治疗途径，”德克萨斯儿童医院 Jan and Dan Duncan 神经学研究所神经遗传学主席 Bellen 说。

研究人员还研究了 ROS 是否会加剧 β－淀粉样蛋白对疾病的影响。“我们观察到 ROS 和 β－淀粉样蛋白一起增加了果蝇的神经元死亡，并在小鼠模型中导致更大和更多富含 β－淀粉样蛋白的斑块，这表明，确实，ROS 和 β－淀粉样蛋白可以相互作用并可能影响疾病发展，” Moulton 说。

“随着年龄的增长，大脑中的 ROS 会增加。如果此外还有干扰液滴通路的突变，那么神经元就会对脂滴的积累变得敏感，这可能为神经退行性疾病铺平道路，”  Bellen 说，“我们的研究结果支持进一步研究降低大脑中 ROS 水平的可行方法，作为一种策略，以最大限度地减少 ROS 对神经变性的关键影响。”

2022年1月1日－1月3日休息，1月4日复更，提前祝大家新年快乐、

身体健康！

参考文献

Source：Baylor College of Medicine

Neuroprotective Mechanism Altered by Alzheimer’s Disease Risk Genes

References：

［1］．Neuronal ROS－induced glial lipid droplet formation is altered by loss of Alzheimer’s disease–associated genes

Matthew J． Moulton， Scott Barish， Isha Ralhan， Jinlan Chang， Lindsey D． Goodman， Jake G． Harland， Paul C． Marcogliese， Jan O． Johansson， Maria S． Ioannou， Hugo J． Bellen

Proceedings of the National Academy of Sciences Dec 2021， 118 （52） e2112095118； DOI： 10．1073／pnas．2112095118

［2］． Liu L， MacKenzie KR， Putluri N， Maleti?－Savati? M， Bellen HJ． The Glia－Neuron Lactate Shuttle and Elevated ROS Promote Lipid Synthesis in Neurons and Lipid Droplet Accumulation in Glia via APOE／D． Cell Metab． 2017 Nov 7；26（5）：719－737．e6． doi： 10．1016／j．cmet．2017．08．024． Epub 2017 Sep 28． PMID： 28965825； PMCID： PMC5677551．

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