一项新研究指出,小胶质细胞(大脑中的关键免疫细胞)是阿尔茨海默病模型雄性小鼠肠道微生物组和β-淀粉样蛋白沉积之间关系的关键介质。

芝加哥大学医学中心12月2日消息

芝加哥大学(University of Chicago)近日发表在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上的研究[1]结果表明,大脑的免疫细胞及其与肠道微生物的联系可能是预防和治疗人类失智症患者的一个重要靶点。

研究于2021年12月2日发表在《Journal of Experimental Medicine》(最新影响因子:14．307)杂志上

该研究建立在先前的研究[2]基础上,先前的研究表明,在生命早期使用抗生素治疗引起的肠道微生物群紊乱,可以减少雄性而非雌性小鼠的阿尔茨海默病 (AD) 的一些标志性体征。

先前的研究于2017年9月5日发表在《Scientific Reports》(最新影响因子:4．375)杂志上

“我们过去的研究表明,如果你在小鼠出生后不久就开始给它们注射抗生素,你会看到这种阿尔茨海默病的特定模型的雄性小鼠β-淀粉样蛋白沉积的减少,”资深作者Sangram Sisodia 博士说,他是Thomas a ． Reynolds Sr． 神经生物学教授,“与此同时,在过去,我们研究了大脑中小胶质细胞的生物学,并发现在雄性小鼠中,在基因表达和细胞形态上有显著变化。在这项研究中,我们决定在这种范式的背景下专门研究小胶质细胞。”

该研究使用APPPS1-21小鼠进行,这是一种流行的AD遗传模型。这些小鼠发展出与AD相关的病理,包括被认为在神经退行性疾病中发挥中心作用的淀粉样斑块。与过去的研究相反,这项新的研究只需要在小鼠生命早期用抗生素治疗一周。即使治疗时间很短,研究人员发现雄性小鼠在9周大时大脑中的β-淀粉样蛋白水平显著降低。重要的是,雌性小鼠没有表现出这样的差异。

此外,由 Sisodia 实验室博士后 Hemraj Dodiya 博士领导的研究团队通过对使用抗生素治疗的雄性小鼠进行每日粪菌移植(fecal microbiota transplantation ,FMT),确定淀粉样斑块的减少与肠道微生物组的变化直接相关。用 FMT 恢复抗生素前微生物群完全恢复了β-淀粉样斑块——就好像小鼠从未接触过抗生素一样。更重要的是,在接受抗生素治疗的雄性小鼠中,表面上“神经保护”的小胶质细胞变成了带有 FMT 的“神经退化”型小胶质细胞,就好像它们从未接触过抗生素一样。

患有阿尔茨海默病的雄性小鼠大脑中的小胶质细胞具有“神经退行性”表征,并与大脑中的淀粉样斑块有关(左),而在生命早期用抗生素治疗小鼠可导致“神经保护性”的小胶质细胞,并减少淀粉样变性(中)。抗生素的有益效果可以通过简单的FMT逆转(右图)

“小胶质细胞有记忆,” Sisodia 说,“我们不知道这种记忆到底是什么,但我们知道它们可以通过改变形状和基因表达来对病原体或干扰做出反应,而且它们可以长时间保持这些变化。”我们在这项研究中看到的是,在生命早期接受抗生素治疗后,淀粉样蛋白沉积在雄性中显著减少,而在雌性中没有。我们看到小胶质细胞转录组(它们的基因表达)也发生了改变。但如果你把另一只未接受治疗的小鼠粪便中的细菌喂给接受抗生素治疗的小鼠,你就恢复了病理,以及小胶质细胞表型。最后一个问题是,小胶质细胞是淀粉样变性的罪魁祸首吗?如果是的话,小胶质细胞是如何起作用的?”

Sangram Sisodia 博士

为了回答这个问题,研究人员给小鼠注射了一种名为 PLX5622 的药物,这种药物可以杀死小鼠大脑中的小胶质细胞以及血液中的一些外周免疫细胞。他们发现,在没有小胶质细胞的情况下,抗生素治疗对大脑中的淀粉样变性没有影响,这表明小胶质细胞是介导这种影响的关键。

第一作者 Dodiya 说:“真的,这项研究向我们展示了三个关键的东西。首先,在肠道微生物群早期受到干扰后,我们在大脑中的淀粉样变性中看到了这些性别特异性的变化。第二,简单地进行粪菌移植就足以在抗生素治疗后恢复淀粉样变性,第三,小胶质细胞是推动微生物群引发的变化的重要因素。”

研究团队正在进行进一步的研究,以更直接地针对小胶质细胞,以确保PLX5622对全身固有免疫细胞的作用不会影响大脑中的淀粉样变性。他们希望弄清楚肠道向大脑发送的什么信号导致了小胶质细胞的这些变化,以及这反过来又如何导致淀粉样斑块的变化。

研究发表在最新一期的《实验医学杂志》上

该团队还在探索为什么这些效应只在雄性小鼠身上出现。“这是一个令人震惊的效应,” Sisodia 说。“在雌性体内,小胶质细胞似乎根本不会受到微生物群扰动的影响。过去的研究表明,雄性和雌性小鼠的小胶质细胞在发育和衰老过程中有很大的不同,但影响因素是什么?这可能是性激素的作用,但对微生物群有什么影响呢?”

澄清这个问题对于治疗人类AD患者可能很重要。Sisodia 说:“女性患阿尔茨海默病的风险比男性高,而且通常诊断得更早。如果我们知道是什么分子在起作用,也许我们可以更好地处理如何针对这种疾病,以及为什么我们看到男性和女性之间的这些差异。”

参考文献

Source:University of Chicago Medical Center

Immune cells in the brain play key role in relationship between gut microbes and ?-amyloid

References:

[1]．Hemraj B． Dodiya, Holly L． Lutz, Ian Q． Weigle, Priyam Patel, Julia Michalkiewicz, Carlos J． Roman-Santiago, Can Martin Zhang, Yingxia Liang, Abhinav Srinath, Xulun Zhang, Jessica Xia, Monica Olszewski, Xiaoqiong Zhang, Matthew John Schipma, Eugene B． Chang, Rudolph E． Tanzi, Jack A． Gilbert, Sangram S． Sisodia; Gut microbiota–driven brain Aβ amyloidosis in mice requires microglia． J Exp Med 3 January 2022; 219 (1): e20200895． doi: https://doi．org/10．1084/jem．20200895

[2]． Minter, M．R．, Hinterleitner, R．, Meisel, M． et al． Antibiotic-induced perturbations in microbial diversity during post-natal development alters amyloid pathology in an aged APPSWE/PS1ΔE9 murine model of Alzheimer’s disease． Sci Rep 7, 10411 (2017)． https://doi．org/10．1038/s41598-017-11047-w

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