抗体偶联药物（ADC）

另一种提高治疗指数的方法是使用抗体偶联药物。通过将细胞毒性有效载荷直接连接到靶向抗体，ADC被设计为可扩展传统细胞毒性药物的治疗窗口。

目前，已有多个此类药物开始在临床上得到应用。例如，ADC药物trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan偶联到抗HER2抗体曲妥珠单抗组成。这种药物在HER2驱动的癌症中表现出前所未有的活性，包括HER2＋的乳腺癌和胃癌，以及在HER2低表达的乳腺癌中也具有很好的活性，而在这类病人， HER2靶向治疗在很大程度上往往是无效的。确定适合ADC开发的肿瘤特异性靶点并优化这些工程药物的安全性将是其进一步开发和利用的关键。

变构抑制剂

传统上，大多数小分子抑制剂都以ATP结合位点为靶点。最近，基于结构的药物设计、具有动态模拟的计算化学以及高通量药物筛选方法的进展共同促成了非ATP竞争性抑制剂的开发，这些抑制剂结合了新的变构位点。

这些变构抑制剂可克服由已验证靶点活性位点突变介导的靶点耐药，并可抑制先前不可成药的蛋白。例如，靶向BCR－ABL融合阳性的变构抑制剂asciminib（ABL001）已经进入临床，并在已使用多种ATP竞争性抑制剂治疗的顽固性耐药AML患者中证明了药效。另一个正在积极探索的方法是将选择性ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂联合应用，这可能共同延缓甚至完全阻止获得性耐药性的发展。

变构抑制剂也可以使治疗针对以前无法靶向的目标。例如，磷酸酶SHP2与SOS1一起在促成核苷酸交换方面发挥重要作用，使RAS在其非活性GDP结合态和激活GTP结合态之间循环。磷酸酶以前被认为是不具吸引力的药物靶点，但变构抑制剂可以改变SHP2的构象并消除其活性，这在临床前动物模型中已证明了药效，目前，一些临床试验正在进行中。

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACS）

另一种新出现的靶向关键癌症驱动因子的方法是PROTACS，这种方法通常使用双功能分子，使目标蛋白接近泛素连接酶，最终导致目标蛋白降解。

这项技术在癌症治疗中的应用还处于起步阶段，与关键癌基因的变构抑制剂一样，这种技术可能会克服由已验证靶点活性位点突变介导的靶点耐药，并可抑制先前不可成药的蛋白。许多癌症的关键驱动因素，包括转录因子，都不能被目前可用的治疗方法靶向，要么是因为它们不在细胞表面表达，因此抗体无法接近，要么是因为它们缺乏小分子抑制剂可以附着的结合囊。PROTACs可以克服这些挑战，通过同时结合靶点和E3泛素连接酶来利用细胞的内源性蛋白质降解机制，促进蛋白质降解。

ARV－110是第一个进入I期临床试验的药物，它将前列腺癌患者的E3泛素连接酶与雄激素受体联系起来（NCT03888612）。这种降低细胞蛋白水平的新方法可以有效地靶向许多以前不可治疗的靶点。

蛋白质复性

通过塑造蛋白质构象来恢复突变蛋白质的自然功能，从而重新启用失去的活性，目前，这类小分子药物正在得到开发。

这一策略已经在囊性纤维化的治疗中被证明是成功的，囊性纤维化是一种非肿瘤遗传性疾病，其特征是编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）的基因突变导致粘液分泌过多。通过重新使CFTR到达细胞表面并发挥与野生型蛋白类似的功能，蛋白质复性药物减少了囊性纤维化的临床后遗症。

蛋白质复性在癌症中的应用目前正在探索中，它代表了靶向突变肿瘤抑制因子的一种新方法。肿瘤抑制因子TP53的功能缺失突变是癌症中最常见的突变。然而，目前还没有专门针对TP53突变癌症的治疗方法，通过蛋白质复性恢复突变体TP53活性的小分子正在研发中。除了扩大可能的药物靶点的数量外，这种方法还提供了额外的益处，比如降低了毒性。

优化药物的使用

为了最大限度地发挥基因组驱动肿瘤学的优势，必须优化现有疗法的使用。合理的治疗顺序和开发协同和可耐受的组合，在患者治疗过程中最适当的时间给予新的治疗可能会提高疗效。

尽早应用以减少耐药性

新的治疗方法通常是在那些从现有标准治疗中获得最大利益的疾病患者身上进行测试。然而，使用EGFR和ALK抑制剂的经验表明，在出现耐药性之前，尽早应用我们最好的药物可能会改善疗效。

使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的EGFR突变NSCLC患者中，超过50％获得EGFR T790M突变。Osimertinib是为了克服T790M突变而开发的，最初是在先前TKIs进展的患者中进行的。

然而，最近的证据表明，与第一代EGFR TKIs治疗的患者相比，当患者接受osimertinib作为一线治疗时，有效地防止T790M介导的耐药，总生存率显著增加。因此，药物开发模式应该鼓励对下一代抑制剂进行早期患者测试。

辅助和新辅助治疗

大多数精准治疗是针对复发或转移性癌症患者的，这类患者的目标往往是延长生命，并不指望治愈。而恰恰相反，精准治疗的最大机会可能是早期疾病患者，有效的治疗有可能提高治愈率。

在HER2阳性乳腺癌患者中，在化疗中加入HER2单克隆抗体曲妥珠单抗可显著提高10年生存率。辅助靶向治疗也是3期BRAF V600E突变黑色素瘤和KIT表达胃肠道间质瘤患者的标准治疗，基于3期试验已证明了无病生存期的益处。

对于具有高应答率的靶向治疗，新辅助治疗可用于将不能切除的肿瘤转化为可手术切除的疾病，从而提供治愈的机会。例如，尽管larotrectinib被开发用于对标准治疗无反应的晚期TRK融合阳性癌症，但新辅助larotrectinib已成功用于儿童肉瘤患者以缩小肿瘤并允许完全切除。虽然需要进一步的研究来确定这种新辅助方法的应用场合，但很明显，早期使用有效药物可能会显著改善一部分患者的预后。

联合治疗

联合治疗可用于提高疗效、降低毒性和／或防止耐药性的出现。在BRAF V600突变型黑色素瘤中，与BRAF单独抑制相比，BRAF和MEK联合抑制可延长生存期并降低皮肤毒性。

除了预防原发性耐药外，合理的组合可以有效治疗继发性耐药。随着进展后活检变得越来越普遍，越来越多的报道出现了脱靶耐药性。当获得性改变本身具有靶向性时，测序数据为同时针对主要和获得性驱动因素的合理治疗组合提供了机会。例如，在TATTON临床试验中，对获得性MET扩增的EGFR突变NSCLC患者联合应用osimertinib和MET抑制剂savolitinib治疗。Savolitinib能够恢复对osimertinib的敏感性。

小结

肿瘤的分子特征分析已经使我们能够开发出成功的靶向治疗，造福了无数的患者。然而，分子定向研究也强调了预测哪些患者可能对治疗作出反应的复杂性，此外，许多基因组驱动因素仍然“不可成药”，或由于目前治疗的耐受性而无法有效地靶向。因此，我们必须从以前的成功和失败中吸取教训，以优化药物设计，开发创新的新治疗方法，并且持续改进患者与治疗的匹配方式，实现更有效的精准靶向治疗，开创肿瘤精准治疗的新时代。

参考文献：

1． Towards a more precise future for oncology． Cancer Cell． 2020 Apr 13； 37（4）： 431–442．

2． Blueprint for cancer research：Critical gaps and opportunities． CA Cancer J Clin． 2020 Dec 16．

       原文标题 : 肿瘤精准治疗的现状、挑战与未来