威尔康奈尔医学院研究人员的一项研究表明，抑制脑内免疫细胞的一个重要信号通路可能会缓解大脑炎症，从而减缓阿尔茨海默病和其他一些神经退行性疾病的进程。这一发现指出了针对神经退行性疾病的新治疗策略的可能性。神经退行性疾病在老年人中较为常见，迄今为止还没有有效的治疗方法。

威尔康奈尔医学院4月14日消息

大脑炎症，特别是通过激活大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞，长期以来一直被认为是神经退行性疾病的共同特征。一种称为 tau 的神经元蛋白的异常、线状聚集体（“缠结”）的扩散是这些疾病的另一个常见特征。

在近日发表在《自然－通讯》（Nature Communications）杂志上的这项研究中，研究人员表明，Tau 蛋白缠结通过一种名为 NF－κB 通路的多功能信号通路，帮助触发小胶质细胞的炎症激活。在基于 tau 的阿尔茨海默病小鼠模型中抑制小胶质细胞 NF－κB 信号传导在很大程度上使免疫细胞摆脱了炎症状态，并逆转了动物的学习和记忆问题。

研究于2022年4月12日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：14．919）杂志上

“我们的研究结果表明，抑制过度活跃的 NF－κB 可能是阿尔茨海默病和其他 tau 介导的神经退行性疾病的一种很好的治疗策略。”资深作者甘莉（Li Gan）博士说，她是海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的主任和威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）费尔家族大脑和心理研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）神经退行性疾病的 Burton P ．和Judith B． Resnick 杰出教授。

甘莉 教授

在阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、额颞叶失智和其他神经退行性疾病的大脑受影响区域的神经元中都发现了 tau 蛋白缠结。实验表明，当神经纤维缠结被注射到动物的大脑中，就会形成新的神经纤维缠结，从而产生连锁反应，使神经纤维缠结扩散到大脑的其他区域。对阿尔茨海默病和其他“tau蛋白病”的尸检研究表明，这种缠结的扩散通常密切跟踪疾病的进展。

缠结在伤害脑细胞中的确切作用一直没有被完全理解。然而，之前的研究表明，Tau 蛋白缠结可以与小胶质细胞相互作用，以某种方式使小胶质细胞进入炎症、疾病相关状态。在这种炎症状态下，通常试图消耗 tau 蛋白缠结的小胶质细胞在这方面变得相对低效。大部分 tau 蛋白最终没有被消化，而是从小胶质细胞中排泄出来，形成新的缠结。

在这项新研究中，甘博士和她的团队从细胞培养和小鼠实验中发现，Tau 蛋白缠结主要通过激活小胶质细胞内的 NF－κB 信号通路，将小胶质细胞推入这种与疾病相关的炎症状态。在一种主要由种子 tau 蛋白驱动的阿尔茨海默病小鼠模型中，他们显示，保持小胶质细胞中 NF－κB 通路的过度活跃，可以增强纤维缠结的播散和扩散，从而进一步促进 NF－κB 的激活。相反，NF－κB的关闭阻断了这种恶性循环，并明显减少了缠结的扩散。

Tau 激活小胶质细胞的NF－κB通路

在另一种 tau 小鼠模型中，老化的神经元形成了 tau 缠结，研究人员发现，小胶质细胞 NF－κB 的失活使小胶质细胞几乎完全脱离炎症和疾病相关状态，恢复了更正常的细胞外观和基因活动模式。这种抑制小胶质细胞吐出有毒 tau 蛋白种子的转变，显著地阻止了小鼠在该模型中正常发育的关键认知和记忆缺陷。

“总的来说，我们的实验表明，Tau 蛋白对认知的毒性作用需要小胶质细胞 NF－κB 信号，”资深作者 Wenjie Luo 博士说，她是威尔康奈尔医学院阿佩尔阿尔茨海默病研究所和费尔家族大脑和心理研究所的神经科学研究副教授。

在过去的二十年里，许多实验性的阿尔茨海默病治疗方法都旨在通过针对淀粉样蛋白斑块和最近的 tau 蛋白缠结来减缓或停止疾病进程。到目前为止，所有这些努力都在大规模的临床试验中失败了。甘博士说，新的发现表明，未来的药物驯服过度活跃的小胶质细胞的 NF－κB 信号可能会有更好的效果。

小胶质细胞NF－kB加速tau聚集物在接种tau种子的小鼠皮质中的播种和扩散。耗尽小胶质细胞NF－kB（右上）或抑制小胶质细胞NF－kB（右下）减少了tau聚集的数量

她的实验室现在正在继续进行进一步的研究，以更精确地了解小胶质细胞 NF－κB 信号传导是如何影响至少数百个其他小胶质细胞基因的活动、损害神经元并导致认知和记忆缺陷的。研究人员将研究如何在不影响大脑免疫细胞正常功能的情况下抑制过度活跃的 NF－κB 信号的特定方面。

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       原文标题 : 免疫细胞中的关键信号通路可能是阿尔茨海默病的新靶点