TCR－T细胞治疗的挑战和潜在解决方案

尽管基于TCR－T细胞的免疫疗法已在大部分接受治疗的患者中显示出一定的临床疗效，但在许多领域仍然面临着诸多挑战。这些挑战包括：（1）靶向正常组织引起的免疫毒性；（2）工程化T细胞中TCR表达不足或短暂表达；（3）T细胞耗竭和功能障碍；（4）肿瘤免疫逃逸，以及（5）大多数癌症患者缺乏有效的肿瘤特异性抗原作为靶点。克服这些挑战将是未来取得更大临床成功的关键。            

新靶标的发现

目前，用于TCR－T的有效和安全免疫治疗的肽抗原靶点非常有限。目前使用的大多数靶点是TAA，尽管在肿瘤组织中上调，但在正常组织中仍保持低水平的表达，这可能导致自身免疫毒性。因此，新抗原似乎是TCR－T癌症治疗最安全的靶点。然而，在TCR－T临床开发新抗原的主要挑战包括：（1）新抗原形成突变在很大程度上是个体化的，并且在癌症患者之间存在差异，因此难以开发出广泛应用的免疫治疗产品；（2）新抗原在肿瘤组织中的表达常常是异质性的。

尽管如此，近年来的报告强调了肿瘤细胞广泛共享的免疫原性新抗原的出现，包括突变的KRAS和TP53。许多其他研究也证明了可用于产生潜在治疗性肿瘤特异性TCR的共享新抗原的免疫原性。随着下一代测序技术的发展，特别是单细胞DNA测序、转录组测序和成熟的体外验证方法，以个性化新抗原为靶点的TCR－T免疫治疗可能在未来几年成为一种流行的癌症治疗方法。此外，新出现的TAA类别，如癌胚抗原，也可能构成未来TCR－T发展的可行靶标。

最大化治疗性TCR表达

转基因α和β链的正确配对是阻碍TCR－T细胞发展的主要挑战之一。由于每个转导的T细胞包括两条内源性TCR链和两条转化的TCR链，因此具有未知特异性的异二聚体可导致潜在的自身免疫后果。另一个相关问题是，不恰当的α／β链TCR配对将竞争CD3复合物，从而降低治疗性TCR的表面表达和信号转导。

有几种方法可对转导的TCR链进行适当配对，包括：（1）部分鼠源化TCR的恒定区；（2）添加半胱氨酸残基以促进引入TCR链的二硫键；（3）改变内源性TCR恒定区的二级结构；（4）向转导TCR的细胞内部分添加信号域；（5）将TCR－α／β链引入替代效应细胞或构建单链TCR。

增强治疗性TCR表达的方法包括：（1）TCR－α和TCR－β链转基因的密码子优化，以及（2）改变TCR－α／TCR－β载体配置以优化表达。

减少不良事件

通常，靶向非肿瘤毒性是TAA的主要关键障碍，这种风险促使研究人员更仔细地研究共同的新抗原。目前，多个癌基因热点突变正在被研究作为潜在的TCR靶点，如磷酸肌醇－3－激酶（PI3K）、KRAS和TP53。此外，通过带有自杀基因的基因工程化的TCR－T细胞是采用的一项重要安全措施。显然，发展可靠识别的个性化、高度特异性和免疫原性的肿瘤抗原靶点对于减少与TCR－T细胞治疗相关的不良事件至关重要。

异体T细胞的移植物抗宿主病

使用同种异体T细胞是一个非常有希望的方案，可以克服制造问题、患者相关免疫细胞缺陷和治疗延迟。为了使用同种异体T细胞，有必要控制由转导的同种反应性淋巴细胞引起的移植物抗宿主病以及宿主免疫系统对工程化淋巴细胞的排斥。

内源性TCR基因、HLA－I位点或CD52分子的缺失是避免TCR－T移植失败的策略之一，可通过多种方法实现，如基因编辑或使用siRNA。此外，多能干细胞技术也被认为是一种潜在的解决方案。

小结

近年来，工程化T细胞在治疗血液瘤方面显示出极为优越的疗效。TCR调节对于T细胞的再活化、免疫应答及其对外来抗原的临床效应至关重要。而TCR－T细胞具有CAR－T无法比拟的优势，在临床前和临床研究中显示出巨大的潜力。

然而，提高TCR－T免疫治疗的抗肿瘤疗效仍然有几个关键挑战，包括如何安全地增加治疗性TCR的亲和力，如何在患者群体中鉴定共有的肿瘤特异性抗原和TCR，以及如何调节TCR的表达并实现最佳功能。这些问题的解决将有助于充分发挥TCR－T细胞治疗的潜力，给肿瘤患者解除病痛带来希望。

参考文献：

1．Engineered TCR－T CellI mmunotherapy in Anticancer Precision Medicine： Pros and Cons． Front Immunol． 2021；12： 658753．

2． Evolution of CD8＋ T Cell Receptor（TCR） Engineered Therapies for the Treatment of Cancer． Cells． 2021 Sep；10（9）： 2379．

       原文标题 : 细胞治疗的前沿领域：TCR-T细胞疗法