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侃透公司专利事儿

人造血听说过没？

最近，这玩意市场炒的很火。

国家药监局表示，开发安全有效的血液替代品对于血液短缺情况下的紧急治疗有重要意义，如在申报时经评估符合下述程序及标准要求，可适用相应加快通道。

通俗点说，监管层觉得，为支持以临床价值为导向的药物创新要支持，比如人造血之类的产品，监管层会缩短审评审批流程，鼓励新药快速上市。

企业IPO 要走流程，过证监会的坎儿。

新药上市同样要走药监局的流程。

这人造血概念，算是挂在药监局的快速通道上了。

01人造血科普

人造血之所以出现，自然是因为人类天然血库不够用，且日常依赖公民献血，流程麻烦、配型不符、风险也多。

所以医学界就有种声音，是否能造出人工血液来替代人类自身血液。

最早美国科学家发现，含氧能力高的氟碳化合物溶液可以替代血液，老鼠掉进去，不会缺氧淹死。

但这种氟碳化合物颗粒太大，注入体内后排不出体外，倘若在器官里沉积下来，便要慢性中毒。

之后美国人又找到了另一种氟碳化合物，叫全氟萘烷，颗粒比较小，可以从尿道和汗腺排出，但又有个大毛病，会在微血管里凝集成簇，堵塞血管，产生血瘀，还是不行。

在接近成功的前夕，美国人功亏一篑，没有取得发明权。

这个时候，日本科学家接过美国人的班，猛攻人造血的难关。他们发现这种全氟萘烷的溶液里加进少量的全氟三丙胺再经人工乳化，即可以得到不会密集的氟碳化合物乳剂，好象牛奶一般的乳白色悬浮液。

由于颗粒小到十分之一微米以内，不但从尿道、汗腺可以排出，连肺泡里也可以呼出，把这种人造血液注入动物（老鼠、家兔、狗和猴子）体内做了大量的实验，证明效果良好，部分代血，可于四周后基本排净，八周后几乎没有残存，而真血又新生出来顶替了人造血，动物活得很健康。

这种人造血液，后来由日本绿十字制药公司试生产，其中又在全氟萘烷氟碳化合物的基础上，加进了许多人体所必需的物质，制成白色乳剂，定名为“氟溶胶乳剂DA”，（Fluosol—DA）。

之后，几十年的发展，各种流派的造血路数层出不穷！

有研究血红蛋白替代品，有研究六氟化硫的聚四氟乙烯类型的人工合成液体的，有研究干细胞制造的人造血液，还有研究由水、无机盐以及一种深海昆虫体内提取的蚯蚓血红蛋白合成材料的......

最接近成功的是日本。

2019年，日本研究人员研制出了一种功能更丰富的人造血液。其“血浆”由一个个直径约为250纳米的脂质体囊泡组成，脂质体与细胞膜的成分类似，更容易被细胞吸收。

脂质体囊泡中包裹着人造血小板和人造红细胞，除了能运输氧气和二氧化碳外，还有凝血功能。

科学家们在10只兔子身上进行了测试，兔子没有出现严重的不良反应，并且其中的6只成功存活，这一比例与大出血后接受真正血液输血的兔子的存活率相似。这款人造血同样没有血型限制，且保质期高达一年，当属目前最有潜力替代天然血液的人造血了。

02中国人造血的进程

中国在这方面，进展落后于欧美、日本。

但也有所斩获。

去年，曾有新闻披露，西北大学国家微检测工程技术研究中心称，由该中心和西安血氧生物技术有限公司血氧液研发团队历时20年研发的“人造万用血”已完成大鼠、犬和猴等全部动物实验，并通过国家权威新药安全性评价机构的评估：无临床意义的副反应，支持进入I期临床研究。

他家的技术思路是以动物血红蛋白为原料制备的国家Ⅰ类生物创新药。

自2001年开始，该研究团队联合国内优势科研力量开展技术攻关，相继攻克了国际上同类产品存在的如何有效释氧、引起血管收缩及炎症反应等技术瓶颈。

建成了国内唯一的中试生产线，建立了稳定、可控和完整的生产工艺及质量控制体系

该团队目前拥有包括血红蛋白纯化、病毒灭活、聚合技术、还原技术、贮存技术等国家发明专利17项，拥有完全自主知识产权。

据说，该“人造万能血”具有无需配型、适合任何血型、随需随用、无病毒感染风险、可大规模制备、保存期长等特点。

03距离临床应用还用多久？

目前，有如此多好处的人造血距离临床广泛应用，还有一条漫长的路要走。

专家曾公开坦言，人造血要想应用于临床，必须满足3个重要的条件。

最首要的就是安全性。目前很多人造血研究还都只停留在动物实验阶段，并没有真正进入到临床试验。走得最快的日本也才刚开始申请进行临床试验。

第二就是要实现量产。以日本团队进行的多能干细胞制备血小板为例，整个过程需要26天，难以解决临床紧急用血需求。而且临床输血需要达到一定的量才有效，目前实验室生产人造血的能力相当于家庭作坊水平，距离工厂大规模生产还有很长一段距离。

第三就是要降低成本。目前以多能干细胞制备的血小板其成本远高于捐献血小板，甚至比捐献血小板成本高上万倍。

总的来说，人类全血是非常复杂的，人造全血几乎是不可能的。目前研究的人造血都是人造了血液中的某些成分，比较常见的是人造红细胞和血小板。

当下，培养人造血液的方法很多。

总体来说，分成三类：

（1）人工合成的血红蛋白；

（2）用天然血红蛋白制成的人工红血球；

（3）人工合成具有携氧功能的氟碳化合物。氟碳代血液是由全氟化合物组成的胶体超微乳剂，具有良好的携氧能力，在一定浓度和氧分压条件下，其氧溶解度为水的20倍，比血液高2倍。作为人工血应用较好的氟碳化合物有全氟正丁基呋喃、全氟三丁胺、氟列昂E4、全氟萘烷、全氟甲基萘烷，全氟三丙胺等。

04从专利维度看人造血

此前，西北大学国家微检测工程技术研究中心和西安血氧生物技术有限公司合力研发人造血说，取得了巨大突破。

那么，有专利体现吗？

专门查了查西北大学国家微检测工程技术研究中心，旗下并无专利，不清楚专利权人是否归属于西北大学。

至于西安血氧生物技术有限公司，有中国专利21件，比较具有代表性的专利，一种血液代用品及其制备方法 （CN 114303453 B ），2003年申请的，授权公告日为2009．07．01 ，解密公告日为2022．04．08。

从时间看，这专利已快进入公共领域了。

从整个国内专利申请量看，在德高行全球专利数据库中，检索人造血、干细胞造血、合成血红蛋白、人工红血球等，国内仅559件专利。

专利申请人排名如下：

日系公司占了大头，在血液制品、尤其是在人造血这块，日本公司一直走在前列。

05血氧生物的人造血代表专利

一种血液代用品及其制备方法 （CN 114303453 B）专利技术背景介绍：

血红蛋白聚合体是将血红蛋白通过交联反应交联而成的多聚体，交联剂的选择是关键。

戊二醛是当今双相同功能基醛类交联剂中最常用的一种，其交联反应条件温和，速度 较快，由其交联形成的含有多胺基的大分子，例如蛋白质分子的偶联／聚合体一般十分稳定。

从戊二醛简单的分子结构来看，人们很自然地会认为它引起的交联反应机制不会复杂。

但是，由于戊二醛商品大都以水溶液存在，戊二醛的活泼性使其在水溶液中易引起分子间的聚合反应，这些反应可因水溶液的pH不同而异。从而，在不同pH的水溶液中，戊二醛可通过不同反应机制形成不同大小、不同种类的自身聚合物。这些聚合物中，有的具有新的不同于醛基的可供交联反应的基团，使交联反应通过新的途径进行，有的聚合物分子中含有两个以上的醛基，使得每一个分子可以多价与被交联分子结合由多个不稳定交联键形成的 交联体具有十分稳定的特性。

另外，有的戊二醛多聚物的活性基团进行了化学修饰，降低了 其反应活性。例如，在酸性水溶液中，戊二醛分子的一个醛基水化，形成Gemdiol，其中的一个羟基与同一分子中的另一醛基进行加成脱水反应形成环状半缩醛。后者经分子间脱水形成多聚体。在碱性水溶液中，戊二醛分子间可发生醇醛缩合反应，生成含α、β不饱和双键的戊二醛多聚体。

由上述可以看出，戊二醛水溶液实际上是含有戊二醛单体以及多种结构的分子大小不同的戊二醛多聚体的混合物。由于戊二醛溶液中戊二醛单体和其各种聚合体的含量往往不确定，而且还会受所处条件的不同而改变。因此，戊二醛法引起的分子交联反应往往不易重复。

另外，戊二醛法对靶分子的选择性差，加之其活性成分的组份不确定，使戊二醛法聚合血红蛋白时很难通过控制反应物浓度、反应温度和时间等来实现对血红蛋白聚合反应的程度进行有效地控制。

本发明的目的在于解决上述存在问题，提供血液代用品血红蛋白聚合体系列产品及其制备方法。

本发明的血液代用品的优点是：

其应用不受个体血型限制，无病原体污染，可长期保存（一年以上）。其不仅具有扩充血容量的作用，还具有与红细胞相似的运载氧气和二氧化碳的功能，可用于治疗贫血和各种程度的内外科失血，尤其是战时和大范围的意外伤情。

该血液代用品可在体内降解，不存在体内长期滞留问题。另外小分子量的代用品还具有输 血所不具备的抗感染性休克的独特功能。本发明的制备方法解决了戊二醛聚合血红蛋白反 应易形成凝胶态，妨碍反应进行的技术难题，能够有效地控制聚合反应的速度，从而最终控制聚合体的大小范围，提高有效产物得率，明显降低生产成本。

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       原文标题 : 人造血技术日本独占鳌头，中国进度几何？专利看各国公司底蕴！