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超越PI3Ks:靶向疾病中的磷酸肌醇激酶

2022-11-22 16:45
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前言

细胞膜中的脂质磷酸肌醇是无数膜信号事件的主要调节因子。磷酸肌醇在膜运输、代谢、生长、信号传导和自噬中起着核心作用,磷酸肌醇代谢的改变是许多人类疾病的原因。磷酸肌醇有七种不同的种类:三种单磷酸磷脂酰肌醇磷酸盐(PIPs)、三种双磷酸PIP2和一种三磷酸PIP3。

这些磷酸肌醇在独特的细胞类型中分布不同,它们的水平在激活细胞表面受体或病原体感染细胞时会发生显著变化。磷酸肌醇通过磷酸肌醇激酶的作用以时空精度生成磷脂酰肌醇,并通过磷脂酰肌醇磷酸酶的作用降解。

多种磷酸肌醇激酶是各种人类疾病的治疗靶点,包括癌症、病毒感染、神经退行性疾病、发育障碍、糖尿病和炎症性疾病。已经在几种磷酸肌醇激酶中发现突变,这些激酶要么过度激活,要么失去激酶活性,导致疾病进展。目前,有许多PI3Ks抑制剂已被临床批准用于治疗多种癌症。而除了PI3Ks抑制剂,其它磷酸肌醇激酶家族的成员也正在开发中:针对癌症和病毒感染中的脂质激酶PIKfyve的小分子抑制剂正在进行临床试验,PI4K的疟原虫同源物抑制剂正在进行治疗疟疾的临床试验。

PIKfyve

PIKfyve是真核生物中唯一催化磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)生成磷脂酰肌醇3,5-二磷酸(PI(3,5)P2)的蛋白质。PIKfyve复合物主要位于内体膜,内体/溶酶体中的PI(3、5)P2调节离子通道的活性,在离子稳态中发挥重要作用。PIKfyve是内吞途径的关键调节器,在内体运输、细胞迁移和溶酶体功能中发挥作用。

PIKfyve信号复合物的所有成分从酵母到人都是保守的,由蛋白质PIKfyve、骨架蛋白VAC14和双脂蛋白磷酸酶FIG4组成。Vac14和Fig4敲除小鼠会发生广泛的神经变性,伴有PI(3,5)P2水平降低和增大的囊泡。在患有神经退行性疾病:肌萎缩侧索硬化症(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)和Charcot–Marie–Tooth 4J型疾病(CMT4J)的患者中发现了FIG4的突变。此外,在儿童早期发病的进行性神经疾病患者中发现VAC14中的双等位基因功能缺失突变。总之,证据表明,通过PIKfyve–FIG4–VAC14复合物的作用,PI(3,5)P2的产生对于神经系统组织的正常发育和维持至关重要。

此外,PIKfyve也是抑制病毒感染和癌症治疗的靶点,其通过阻断溶酶体内运输阻断病毒进入宿主细胞细胞质,而一些筛选发现了PIKfyve抑制剂的抗癌活性。apilimod是一种高效和选择性的PIKfyve抑制剂,已显示出作为癌症和病毒感染治疗的前景,目前正在进行癌症和SARS-CoV2感染的临床试验。

在抗癌和抗炎化合物的高通量筛选中发现了其他PIKfyve抑制剂。APY0201靶向PIKfyve复合物,作为一种有效的ATP竞争抑制剂,对其他激酶、GPCR或离子通道的作用有限。APY0201在体外和体外模型中有效地抑制了多发性骨髓瘤(MM)细胞的生长。

ESK981是一种有效的PIKfyve抑制剂,对PI5P4Ks的抑制作用较弱。ESK981在抗去势前列腺癌的临床前模型中不仅阻断了肿瘤生长,还将T细胞募集到肿瘤中。目前正在进行抗去势前列腺癌的临床试验。

PI4P5Ks和PI5P4Ks

PI(4,5)P2是哺乳动物细胞中最丰富的双磷酸磷酸肌醇。其在许多细胞过程中扮演着重要角色,包括囊泡运输、膜动力学、离子通道功能的调节、基因调控和第二信使的产生。负责产生PI(4,5)P2的激酶分为两个亚家族,即I型和II型激酶。I型PI4P5Ks通过磷酸化PI4P肌醇环上D5羟基生成PI(4,5)P2,II型PI5P4Ks磷酸化PI5P肌醇环上的D4羟基生成PI(4,5)P2。尽管PI4P5K和PI5P4K都生成PI(4,5)P2,但I型途径主要在质膜上起作用,II型在细胞内细胞器膜上起作用。

PI4P5Ks是癌症和炎症治疗的潜在靶点,因为它们在质膜上产生PI(4,5)P2,这是激活PI3K–AKT信号所必需的,PI3K是人类癌症和炎症中最频繁激活的途径之一。此外,PI4P5Kα是CD28自主信号的关键调节器,以PI3K依赖的方式刺激核因子-κB(NF-κB)转录活性和促炎基因的转录。目前,PI4P5K抑制剂仍处于临床前开发的早期阶段。阿斯利康筛选鉴定了一系列高质量的PI4P5K 4-氨基吡啶泛亚型抑制剂,其显示出对所有PI4P5K亚型的效力,这些化合物有望在不久的将来进入临床测试。

PI5P4K是p53缺失肿瘤中有吸引力的药物靶点,并被认为是代谢的关键调节剂。临床前研究中正在探索早期小分子抑制剂,包括泛PI5P4K抑制剂和同种型特异性PI5P4K抑制剂。然而,PI5P4K抑制剂尚未进入临床。

PI4KA和PI4KB

有四种哺乳动物磷脂酰肌醇4激酶(PI4Ks),由II型(PI4KIIα和PI4KIIβ)和III型(PI4KIIIα和PI4KIIIβ)组成,它们都可以把磷脂酰肌醇转换成PI4P。它们分布在高尔基体、内体膜和质膜上,介导蛋白质的膜募集、整体膜蛋白活性的调节和细胞器之间的脂质转运。

PI4KA在酵母和哺乳动物中是必不可少的,其在所有组织中普遍表达。PI4KA中的双等位基因功能缺失突变导致一系列神经疾病,包括神经发育迟缓、发育性脑异常和截瘫。PI4KA也是丙型肝炎病毒(HCV)和脑心肌炎病毒感染的关键宿主因子,通过病毒劫持PI4KA,导致产生富含PI4P的病毒复制细胞器。在小鼠雪旺细胞中PI4KB的缺失会导致外周神经髓鞘形成异常,此外包括嵴病毒、肠道病毒和柯萨奇病毒在内的病毒会劫持PI4KB以生成病毒复制细胞器。

Boehringer Ingelheim从PI4KA抑制剂的小分子化合物中筛选鉴定了多种具有抗HCV活性的PI4KA抑制物,PI4KA的选择性约为PI4KB的10-20倍。目前可用的最有效和最具选择性的PI4KA抑制剂是GSK和阿斯利康开发的分子。然而,与PI4KA抑制相关的毒性限制了PI4KA抑制剂的进一步临床或临床前开发。PI4KA敲除的小鼠表现出致死表型,胃肠道广泛变性。GSK的PI4KA抑制剂在最高剂量导致小鼠的突然致死,以最低剂量给药的动物虽然存活,但表现出中度至严重的胃肠道异常。这些研究表明,任何可能使用靶向PI4KA的小分子的治疗窗口都很小。

目前,发现有效和选择性的PI4KB抑制剂可防止病毒感染。Enviroxime被发现是一种可以阻止脊髓灰质炎病毒复制的分子,其针对肠道病毒感染开始了临床试验,但由于治疗效果不足,在II期停止。此外,也有一些临床前数据表明了在癌症中靶向PI4KA和PI4KB的潜力。

II类PI3Ks

II类PI3K,也称为PI3K-C2s,其包含C-末端C2结构域,有三种亚型,α、β和γ,分别由PIK3C2A、PIK3C2B和PIK3C2G编码,PI3KC2s催化PI和PI4P的3-OH磷酸化。研究最多的II类亚型是PI3KC2α,它在发育中起着关键作用,PI3KC2β产生的PI(3,4)P2是内吞作用的关键驱动因素。其他PI3KC2亚型的临床前数据较少。

靶向PI3KC2已有相当多的遗传证据表明其具有治疗潜力。PI3KC2α作为抗血栓靶点的潜力非常诱人,对止血作用相对温和。PI3KC2α在癌症中的作用也已被证实。据报道,螺旋束结构域将PI3KC2α靶向有丝分裂纺锤体,在那里它与网格蛋白和TACC3组装以桥接动粒纤维。因此,癌细胞中PIK3C2A表达的缺失增加了非整倍体,并使癌细胞对基于微管的紫杉烷疗法敏感。此外,有迹象表明PI3KC2α在肿瘤血管生成中的作用。成年小鼠的内皮选择性PIK3C2A敲除抑制了肺癌和黑色素瘤模型的血管生成和肿瘤生长,揭示了PI3KC2α抑制剂的潜在治疗用途。

III类PI3Ks:VPS34

III类PI3K,VPS34是真核生物中的原始PI3K酶。它仅在体外和体内催化PI产生PI3P。其形成两种不同的四聚体复合物,复合物I和复合物II。这两种复合物都由VPS34、假激酶VPS15和含有BECLIN-1的BARA结构域组成。这两种复合物在功能上是不同的,复合物I启动巨自噬,复合物II控制通过内吞途径的流量。

VPS34 I型复合物在自噬中的中心作用使其成为治疗的靶点。巨自噬维持细胞内稳态,通常被认为在健康组织中具有肿瘤抑制作用。然而,一旦肿瘤形成,在压力和营养不良的肿瘤床中支持细胞存活的巨自噬能力导致该过程越来越促进肿瘤。

最近,已经开发了几种有效且高选择性的VPS34抑制剂。其中包括双嘧啶胺衍生物VPS34-IN1、诺华的PIK-III和赛诺菲的SAR405。最近,还报道了基因泰克公司的SB02024(Sprint),所有这些化合物都具有纳摩尔的效力,并且对VPS34具有高选择性。PIK-III、SAR405、SB02024和VPS34-IN1均抑制自噬流,最近的临床前研究也表明这些化合物在癌症治疗中有效。

小结

除了PI3K,许多磷酸肌醇激酶与各种血液学、神经系统、感染性疾病以及各种癌症有关。事实证明,它们适合小分子抑制剂的开发,作为真正的治疗靶点具有巨大的潜力。目前,人们已经为大多数PI3K超家族以及PIKfyve开发了高效选择性抑制剂,这些药物处于临床前研究阶段,甚至已进入临床试验。

然而,一些关键挑战仍然存在。抑制磷酸肌醇激酶可能需要利用一个治疗有益的窗口,在该窗口中,病理功能可以被破坏,但仍有足够的活性来维持整个身体的细胞功能。因此,似乎最有前途的靶点是急性酶抑制(可能持续几天)可能具有治疗效果和最佳耐受性的疾病,例如PIKfyve抑制剂在病毒感染中的潜力。

总之,很明显,靶向磷酸肌醇激酶治疗是可行的,并且可能是非常有用的治疗靶点。在未来几年的临床前和临床开发中,尽管不可避免会有失败,但也可能会看到许多成功,造福于更多患者。

参考文献:

1.BeyondPI3Ks: targeting phosphoinositide kinases in disease. Nat Rev Drug Discov.2022Nov 14;1-30.

       原文标题 : 超越PI3Ks:靶向疾病中的磷酸肌醇激酶

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