一个研究小组终于发现了阿尔茨海默病中神经元的死亡机制。

鲁汶大学VIB研究所脑与疾病研究中心

9月16日消息

该研究团队由鲁汶大学 VIB 研究所（VIB-KU Leuven）和伦敦大学学院（University College London，UCL）英国失智症研究所 （UK DRI）的 Bart De Strooper 教授以及 VIB-KU Leuven 的 Sriram Balusu 博士领导。

Bart De Strooper  教授和 Sriram Balusu 博士

作为近几十年来科学讨论的主题，一篇突破性的研究论文阐明了神经元在暴露于淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结时如何启动程序性细胞死亡，即坏死性凋亡（Necroptosis）。这是与阿尔茨海默病有关的错误折叠蛋白质的标志。这篇题为“ MEG3 激活模拟阿尔茨海默病的人类神经元异种移植物中的坏死性凋亡”（ MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease）的论文发表在《科学》（Science）杂志上。

研究于2023年9月14日发表在《Science》（最新影响因子：56.9）杂志上

更重要的是，研究小组能够防止神经元死亡，并在此过程中拯救它们。这一发现为未来潜在的治疗开辟了新通路。

伦敦大学学院 UK DRI 和 VIB-KU Leuven 脑与疾病研究中心的组长 Bart De Strooper 教授表示：“我们的研究拨开了阿尔茨海默病之前的迷雾，揭示了神经元流失的潜在关键因素（称为 MEG3 的 RNA 基因），以及坏死性凋亡的过程。这些发现是进一步我们了解这种复杂且经常被误解的疾病的基本机制的重要一步。”

破解阿尔茨海默病之谜的新模型

了解 AD 的关键挑战之一是将其定义标志（淀粉样蛋白斑、tau 蛋白缠结和神经元死亡）相互联系起来。

研究中使用的大多数小鼠模型无法自然地复制这些特征，这让科学家们对它们与疾病进展有何关系留下了悬而未决的问题。

De Strooper 实验室的博士后研究员、该论文的第一作者 Sriram Balusu 表示：“为了弥补这一差距，我们创建了一个新模型，将健康的人类和小鼠神经元植入 AD 小鼠模型的大脑中。这些神经元的神经变性与人类大脑中的对应部分非常相似，这使我们能够在大脑衰老过程中研究它们，并为 AD 的潜在过程提供新的线索。”

共焦图像显示表达淀粉样斑块（蓝色）的小鼠中移植的人类神经元（绿色）和小鼠神经元（红色和白色）

值得注意的是，只有人类神经元，而不是啮齿动物神经元，表现出患者大脑中所见的阿尔茨海默病特征，包括 tau 蛋白缠结和显著的神经元细胞流失。

这表明，阿尔茨海默病中可能存在人类特有的因素，而标准小鼠模型无法复制这些因素。

了解为什么小鼠神经元对淀粉样蛋白病理学更具抵抗力不仅有助于更好地模拟该疾病，而且还可能刺激对预防神经变性的通路的研究。

脑细胞流失的罪魁祸首

利用他们的新模型，研究小组进行了更深入的探索，寻找阿尔茨海默病中神经元如何死亡的答案。

该研究揭示了一个关键的突破，一种称为坏死性凋亡的程序性细胞死亡的通路在模型中被激活，导致神经元死亡。

但这一发现甚至更进一步。研究人员发现，人类神经元中一种名为 MEG3 的分子水平大幅增加，正如在阿尔茨海默病患者中所见。

引人注目的是，在实验室环境中，仅仅 MEG3 的存在就足以触发人类神经元的坏死性凋亡通路。

研究还发现，通过减少 MEG3 并防止坏死性凋亡，研究人员可以反过来防止细胞死亡。需要更多的研究来了解 MEG3 究竟如何触发坏死性凋亡，但这一发现代表了了解阿尔茨海默病如何导致大脑神经元流失的关键进展。

De Strooper 教授说：“坏死性凋亡已经是癌症和 ALS 药物开发的一个活跃领域。虽然还有很多东西有待探索，但我们的研究结果为针对 AD 的潜在疗法以及针对淀粉样蛋白和 tau 的传统方法开辟了有希望的靶点。”

创立于1425年的比利时鲁汶大学

创立于1826年的英国伦敦大学学院

参考文献

Source：Medical Research Council

New study discovers how neurons die in Alzheimer's disease

Reference：

Sriram Balusu et al, MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease, Science (2023). DOI: 10.1126/science.abp9556

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       原文标题 : 新的研究发现了阿尔茨海默病中神经元是如何死亡的