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年龄相关炎症、小胶质细胞与阿尔茨海默病之间存在联系

一项新研究表明,外周免疫细胞中的促炎蛋白 TREM1 可能会促进与年龄相关的认知能力下降和失智症。

斯坦福大学吴蔡神经科学研究院

3月27日消息

斯坦福大学(Stanford University)的研究人员发现了一种名为 TREM1 的蛋白在年龄相关炎症、认知能力下降和阿尔茨海默病的发展中可能发挥的作用。这一发现可能为对抗这些疾病的新治疗策略铺平道路

阿尔茨海默病是最常见的失智症形式,其特征是进行性记忆丧失和认知能力下降。衰老是阿尔茨海默病的主要风险因素两者都与慢性炎症(有时被称为“炎性衰老”)和免疫反应受损有关最近的基因研究表明,一类名为髓样细胞的免疫细胞,在大脑和身体其他部位均有发现,可能在阿尔茨海默病的发展中发挥关键作用

斯坦福大学神经免疫学家 Katrin Andreasson 及其研究团队在《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上发表的一项研究中,深入探讨了 TREM1 蛋白(已知可加剧髓样细胞的炎症反应)在阿尔茨海默病和衰老大脑中的作用。

研究于2024年3月27日发表在《Nature Neuroscience》(最新影响因子:25.0)杂志上

虽然其对应物 TREM2 与阿尔茨海默病有关但 TREM1 在这种疾病中的作用一直是个谜。由资深科学家 Edward N. Wilson 领导的研究团队,通过使用小鼠模型和对人类死后脑组织进行分析,旨在揭示 TREM1 对阿尔茨海默病和认知衰老的影响。

TREM1与炎症、记忆丧失和阿尔茨海默病病理相关

首先,研究团队观察了具有正常水平和缺乏 TREM1 的老龄小鼠。通常,这种蛋白在外周免疫系统的髓样细胞中高表达(即不在大脑中)。

令人惊讶的是,去除这种蛋白似乎使外周髓样细胞更能抵抗衰老的影响即抵抗与年龄相关的细胞能量代谢和炎症变化。这也对大脑产生了有益的影响,减少了与年龄相关的记忆丧失,并减轻了通常由 Aβ42 引起的生物能量变化,这种蛋白会在阿尔茨海默病患者的大脑中形成斑块

然后,研究人员研究了在已建立的阿尔茨海默病小鼠模型中降低 TREM1 水平的效果。他们发现,降低 TREM1 水平可以防止这些动物出现记忆丧失,保持小胶质细胞(大脑中发现的一种髓样细胞)的正常结构,并减少与疾病相关的大脑变化。

“人们普遍认为,小胶质细胞作为大脑的常驻巨噬细胞,对于维持大脑健康至关重要,例如通过清除在阿尔茨海默病中积累的淀粉样蛋白等蛋白质,” Andreasson 说,她是斯坦福大学 Edward F. 和 Irene Thiele Pimley 神经病学教授,也是吴蔡神经科学研究院的成员。

“令我们惊讶的是,外周巨噬细胞——即驻留在大脑外部的免疫细胞——实际上在维持健康和认知功能方面发挥了更大的作用,无论是在衰老过程中还是在阿尔茨海默病模型中。”

最后,研究人员检查了阿尔茨海默病患者死后的脑组织。研究团队观察到,围绕淀粉样斑块的髓样细胞中 TREM1 水平升高,并指出大脑中较高的 TREM1 水平似乎与疾病严重程度增加相关

Andreasson 说:“这项研究引入了两个新概念。”

首先,TREM1 似乎高度表达在外周巨噬细胞中,这些细胞似乎对大脑功能有很大影响,实际上可能还影响小胶质细胞的功能。其次,随着衰老,免疫细胞变得非常缺乏能量,无法维持健康的免疫反应,我们发现降低 TREM1 水平可以防止这种代谢下降,并恢复支持大脑健康功能的免疫反应。”

研究可以为减少“炎性衰老”和减缓神经变性提供新的手段

作者表示,这项研究突出了我们的免疫系统和大脑健康之间的复杂相互作用,表明衰老和阿尔茨海默病中的认知能力下降可能受到外周髓样细胞代谢和功能障碍的影响

他们的研究结果表明,将外周免疫细胞恢复到更具弹性、更年轻的状态——例如通过降低其 TREM1 水平——可以减少炎症和认知能力下降

奈特大脑弹性倡议( Knight Initiative )创新奖的支持下,作者们热切地希望将这种方法作为减缓甚至阻止阿尔茨海默病以及其他与年龄和炎症相关的脑疾病进展的有前景的策略。然而,需要进一步的研究来充分了解所涉及的机制,并根据这些发现开发有效的治疗方法

Andreasson 说:“一个非常有趣的问题是,TREM1 在外周巨噬细胞中的有害作用是如何传递到大脑的。我们正在实验室积极研究这个复杂的问题,并希望很快能找到答案。”

创立于1891年的斯坦福大学

参考文献

Source:Stanford University

Research links age-related inflammation, microglia and Alzheimer's disease

Reference:

Wilson, E.N., Wang, C., Swarovski, M.S. et al. TREM1 disrupts myeloid bioenergetics and cognitive function in aging and Alzheimer disease mouse models. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01610-w

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       原文标题 : 年龄相关炎症、小胶质细胞与阿尔茨海默病之间存在联系

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