PROTAC的发展历程：

2001年，加州理工大学的Raymond J． Deshaies教授和耶鲁大学的Craig M． Crews教授首次提出PROTAC的概念。起初，由于PROTAC分子的设计只限于多肽水平，难以在细胞内实现靶蛋白的有效降解，因此Crews等人的研究一直没有突破性的进展。

直到2015年，James E． Bradner、Crews等课题组首次报道了可以在体内有效降解靶蛋白的PROTAC分子的相关研究，使得PROTAC技术受到了药物研发人员的极大关注。

后来，BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c－Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白先后被报道可以利用PROTAC技术将其降解。随着能被降解的靶点越来越多，PROTAC技术被运用于各种疾病的临床研究就越来越广泛。

除了作用靶点广以外，PROTAC的价值远不止于此。它还有着诸多优势。

1、成药性高

PROTAC技术，之所以被称为“破解不可成药靶点神器”，正因为它能攻克传统药物难以成药的靶点。

PROTAC能将靶点从“无成药性”变成“有成药性”。人体细胞中约有80％的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，而PROTAC可以捕捉到这些难以成药的蛋白，并进行降解。

比如，2020年4月10日，至今30多年无靶向KRAS的药物获批上市的、被药界称为“不可成药”的靶点KRAS，被CREW（Arvinas公司创始人）团队攻克了：开发了降解KRASG12C突变体的PROTAC分子LC－2，能快速降解不同纯合体和杂合体肿瘤细胞中的KRASG12C，是报道的首个可以降解内源性KRASG12C的化合物。

这么一看，PROTAC不是“神器”，简直就是医药界Bug一般的存在。

2、耐药性

由于点突变的存在，一些激酶的小分子抑制剂经常产生耐药性，失去对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，可以避免这一问题。

例如，2019年3月，清华大学药学院饶燏教授及团队在体内试验中证明，利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白，能够有效抑制治疗慢性淋巴细胞白血病等B细胞癌的全球知名BTK抑制剂依鲁替尼耐药性。

3、多种给药途径

传统的小分子药物主要以口服为主，但PROTAC技术可以满足不同患者的需求，可口服给药、也可注射，避免了因长期静脉注射带来的心血管负担。

4、用量小，毒性和药物抗性低

这个过程类似于催化反应，药物又可以重复利用，抑制目标蛋白，并不需要等摩尔量的药物，使用催化剂量即可达到效果，无须足够大的剂量使靶点饱和，所以对PROTAC的活性要求也许不需很高，可选择性高，而且无须足够长的半衰期即可持续抑制。

此外，PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。

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全球掘金者

目前，全球已有不少制药公司布局PROTAC技术研发。

例如，具备先发优势的Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等，后来跟进布局的公司有默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等跨国制药巨头。国内如恒瑞医药、凌科药业、分迪科技、苏州开拓药业等都有涉猎。

其中，研发成果最突出的，当属PROTAC技术主要发明人Crews教授创立的Arvinas公司。

12月14日，Arvinas发布了ARV－110针对前列腺癌患者的临床数据。同时，还公布了其产品管线中另一款药物ARV－471针对乳腺癌患者中的I期积极疗效数据。利好消息一出，Arvinas以暴涨95％收盘，市值达到23．67亿美元。

图6：Arvinas公司2020年5月以来股价走势图 来源：富途牛牛