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生发细胞激酶四激酶:保护神经元并促进其生长

许多神经退行性疾病,从青光眼到阿尔茨海默病,都是以轴突损伤为特征的。轴突是一种细长的突起,将电脉冲从一个神经细胞传导到另一个神经细胞,促进细胞间的通讯。轴突损伤常导致神经元损伤和细胞死亡。

加州大学圣地亚哥分校官网2020年12月14日消息

研究人员知道,抑制一种叫做双亮氨酸拉链激酶(DLK)的酶似乎能在多种神经退行性疾病模型中强有力地保护神经元,但DLK也会抑制轴突再生。迄今为止,还没有有效的方法来修饰基因以改善神经元的长期存活并促进其再生。

一个由加州大学圣地亚哥分校医学院(University of California San Diego School of Medicine)和加州大学圣地亚哥健康中心希利眼科研究所(Shiley Eye Institute)的研究人员领导的多所大学研究小组进行的一项研究,发现了另一种叫做生发细胞激酶四激酶(GCK-IV激酶)的酶,其抑制作用具有强大的神经保护作用,同时也可促进轴突再生,这使得它成为治疗某些神经退行性疾病的一种有吸引力的治疗方法。研究于2020年12月14日发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences,PNAS)杂志上。

研究于2020年12月14日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(最新影响因子:9.412)杂志上

“我们基本上发现,有一组基因,当受到抑制时,视神经细胞可以存活和再生,”资深作者Derek Welsbie说,他是希利眼科研究所维特比家族眼科的眼科副教授。

“在这项工作之前,该领域研究人员知道如何让这些细胞存活,但不能再生。相反地,也有促进再生的方法,但存活率却相当低。当然,对于视力恢复的成功策略来说,两者都需要,而这项研究正是朝着这个方向迈出的一步。”

研究人员在首次从人类干细胞中生成视网膜神经节细胞(RGC)后进行了一系列筛选。RGCs是一种位于眼睛视网膜内表面附近的神经元。它们从光感受器接收视觉信息,并共同帮助将信息传递到大脑。

第一个筛选包括测试一组经过充分研究的化学物质,以评估它们增加RGCs存活的能力,第二种是衡量化学物质促进再生的能力。

“然后我们使用了机器学习技术来理解为什么某些化合物有活性,而其他的没有,它识别出了这些关键基因,”Welsbie说。

他说,发现这些基因提高了RGCs的存活率并不令人惊讶。“然而,你可能已经预测到它们(如DLK)在受到抑制时会阻碍再生,而不是促进再生。这绝对是一个惊喜。它突出显示了使用高通量筛选的基于发现的科学的优势之一:通过测试许多同时,我们可以找到可能被认为没有起作用的被忽略的基因。”

Welsbie和他的同事们把研究重点放在了RGCs上,因为他们对视神经病变(如青光眼)很感兴趣。“大多数人认为青光眼只是指‘眼压’高,”Welsbie说。但是,眼压只是问题的一部分。青光眼的核心是一种神经退行性疾病,其特征是RGCs及其轴突的进行性丧失,导致可测量的视神经结构和功能损害、视力损害和失明。

美国疾病控制和预防中心(CDC)估计有300万美国人患有青光眼。它是全球第二大致盲原因。

Welsbie提醒说,目前还不清楚这些发现是否适用于其他类型的神经元,但他指出,这项工作表明了强大的治疗可能性。

参考文献

Source:University of California - San Diego

Researchers Discover Clue to How to Protect Neurons and Encourage Their Growth

Reference:

Patel AK, Broyer RM, Lee CD, Lu T, Louie MJ, La Torre A, Al-Ali H, Vu MT, Mitchell KL, Wahlin KJ, Berlinicke CA, Jaskula-Ranga V, Hu Y, Duan X, Vilar S, Bixby JL, Weinreb RN, Lemmon VP, Zack DJ, Welsbie DS. Inhibition of GCK-IV kinases dissociates cell death and axon regeneration in CNS neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 29;117(52):33597-33607. doi: 10.1073/pnas.2004683117. Epub 2020 Dec 14. PMID: 33318207.

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