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看不清的落点的?肿瘤早筛企业该何时落下?

2021-03-24 09:34
动脉网
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现在看肿瘤早筛,仍旧像一团迷雾,但靠近时,轮廓变得清晰。

过去两年间,肿瘤早筛一级市场巨额融资、二级市场高估值交替上演。随着肿瘤在人类疾病谱中的分量越来越重,技术的跃迁和监管的创新,肿瘤早筛行业展示了强大的资本引力。

16家在2020年融资的肿瘤早筛企业中,11家融资金额过亿。其中,5家B轮融资过亿、2家C轮融资过亿。2020年7月,诺辉健康完成上市前最后一轮融资;鹍远基因在12月完成了年度最大单笔交易,获得10亿元B轮融资。牛年春节返工的第一天,肿瘤早筛第一股诺辉健康登陆港交所。当天,诺辉健康股价大涨215%,总市值达351亿港币,新增市值240亿港币。半年间,诺辉健康市值翻6倍。在刚刚公布的2020年财报中,燃石医学全年研发费用为2.639亿元,同比增长68.2%。其中,多癌种早筛早检作为燃石医学的核心研发方向之一,在2020年取得了重大研究突破。

诞生于上世纪50年代的美国,肿瘤早筛近年来取得了历史上最快速度的发展。从某种意义上讲,国内肿瘤早筛企业的技术能力实现了与全球头部企业并驾齐驱,甚至超越。仅从公布的数据来看,诺辉健康、泛生子、和瑞基因的早筛产品都至少达到了对应海外产品的灵敏度、特异性水平。生物标记物选择方面,新靶点、多组学的肿瘤早筛产品相继进入临床研究。而在最受关注的泛癌种早筛探索中,鹍远基因、燃石医学等也推进了全球领先的前瞻性临床研究。尽管尚处于落地的早期阶段,现有的肿瘤早筛产品已经在多个临床场景成为筛选目标患者的重要工具。

硬币的另一面,肿瘤早筛企业也面临成长的烦恼。

就技术路径而言,即便单癌种早筛,也刚满足进入临床应用的要求,泛癌种早筛则更需要广泛的临床验证。目前,ctDNA是众多肿瘤早筛技术中,被采用最多、进展最快的一种路径,但真正实现商业化落地的只有肝癌和结直肠癌两个癌种。

商业化方面,仅有少数企业启动了市场探索。即便是国内头部早筛企业,当下的营收规模也并不大。据最新年报显示,2020年全年,诺辉健康营收8000万元人民币;燃石医学营收4.29亿美元,而泛生子2020年前三季度营收近3亿美元。目前而言,这三家头部企业尚处于盈利模式的探索阶段。

截至数据披露的时点,诺辉健康覆盖的医院有300余家,泛生子500余家,燃石医学约600家,如果考虑不同医院渗透率的差异,肿瘤早筛进院情况可能还要打折扣。当然,这并非意味着肿瘤早筛是门难做的生意,至少在美国,肿瘤早筛企业EXACT SCIENCE就取得了巨大成功。2020年,作为EXACT SCIENCE旗下最大单品,结直肠癌早筛产品Cologuard完成营收12.56亿美元。Cologuard的商业化成就也并非一蹴而就,任何创新都是接力赛,市场的热情被技术和前景点燃之后,企业需要考虑如何培育适当的商业生态。

前行路径是什么?

一个现实的困境是,相比精准医疗的其他应用场景,肿瘤早筛的终局似乎更难预测。大多数新型检测都会从LDT过渡到IVD,结合诺辉健康、泛生子、鹍远基因等几家商业化进展稍快企业的产品策略来看,肿瘤早筛的落点,大概率还会在院内。不过,定位肿瘤早期,肿瘤早筛广义用户群体分散度极高,体检机构、药店,甚至居家等场景或许并不仅限于早期市场拓展的一座独木桥,也可能是未来落点。只不过,无论看得清或者看不清的落点,何时落下?如何落下?其中都还有许多关键信息不得而知。

实际上,从肿瘤早筛企业在做出产品技术路径抉择的那一刻起,许多未来策略就已经选定。依据逻辑先后倒推,我们发现有一些打法已经逐渐清晰。总结起来,重点策略有三种,按重要性分布如下:

第一,  侧重临床证据的院内策略。这是目前肿瘤早筛企业布局的重中之重,几乎所有玩家都参与进来。

第二,  侧重拓展能力的院外策略。对于产品已经取得可观数据的玩家,抢滩体检机构、零售药店等院外市场,是获取现金流的重要源头。当然在这个过程中,他们需要与早已在此布局的偏消费级产品较量。

第三,  侧重数字化技巧的线上策略。作为超越院内、院外概念的增量市场,越来越多基因检测服务企业开始布局线上,但是在这个人才密集领域,还没有明确的打法细节。

进院:从2018年开始的探索

如果进一步剖析肿瘤早筛企业的研发费用结构,会发现其中的大部分,用在了获取临床证据。在一定程度上,输出临床证据的能力,成为肿瘤早筛企业构建竞争壁垒的关键维度,他们在宣传斥重金获得的研究成果时,往往会重点刻画唯一性和前瞻性。这是因为,虽然没有公开发生,多数肿瘤早筛企业选择了需求密度更高的院内落点,而临床证据是进院的敲门砖。

对于肿瘤早筛企业而言,2018年是个绕不开的时间点,因为他们中的大多数在那一年启动了大规模的前瞻性临床研究,由此确立了早筛产品的基本风格。

2018年开始,和瑞基因与国家肝癌科学中心和广州南方医院联合发起了全球首个万人大队列的肝癌早筛前瞻性临床研究项目PreCar。2019年的CSCO大会上,PreCar首个阶段性成果公布,表明和瑞基因能够较金标准提前6到12个月筛查出极早期肝癌的研究成果,实现临床意义上的肝癌早筛。在第二年的CSCO上,和瑞基因公布了PreCar扩大到超万人次的研究成果,表明队列扩大和访视点增加没有破坏筛查的稳定性。

随后,和瑞基因上市了第一个基于PreCar研究的肝癌早筛产品莱思宁。根据和瑞基因的多瘤种早筛早诊路线图,未来3~5年内,其计划交付5到8种中国高危高发肿瘤早筛早诊的研究成果,并进行产业化落地。

在很长一段时间,PreCar都是和瑞基因肝癌早筛业务最重要的标签。

同样是在2020年CSCO大会上,诺辉健康发布国内首个癌症早筛前瞻性大规模多中心注册临床试验(Clear-C)数据结果。Clear-C于2018年9月正式启动,历时16个月,累计入组数据近6,000例,实际纳入统计分析数据4,758例,产出的临床数据成为国家药监局审评“常卫清”上市的重要依据。有媒体报道,诺辉健康在Clear-C投入研发费用超亿元。

2021年1月,常卫清进入中国首个国家级癌症筛查指南。《中华肿瘤杂志》发布《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)》,明确推荐多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术为肠癌早筛的重要手段之一。

此外,基准医疗也在2018年启动了名为“钟声计划”的肺癌早筛前瞻性临床研究,相继入组近万人。

从大规模前瞻性研究到产品注册证,再到临床指南,诺辉健康CEO朱叶青表示,分步骤的常卫清商业生态构筑计划才刚刚起步,这条被淌出一些风景的道路,至少给了同行者信心,也形成一种趋势,越来越多企业启动不同形式国内每天都有不同形式的大队列人群验证,覆盖了更多的癌种。比如,世和基因开展免费提供10万例肿瘤早筛检测的金陵队列研究专项、聚禾生物开展基因甲基化妇科肿瘤多中心前瞻性研究等。

2019 年3月,泛生子与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院联合开展的,包含 331 名无症状 HBV 携带者的前瞻性队列研究发布在《美国科学院院刊》(PNAS)上,这是国内肝癌早期筛查领域唯一发表的前瞻性研究。2021年2月,泛生子宣布其肝癌早筛成果被《中国抗癌协会原发性肝癌患者指南》引用。此外,泛生子正在开展一项覆盖 4500 名乙肝抗原(HBsAg)阳性人群的多中心前瞻性研究。

燃石医学从2016年开始布局肿瘤早筛,并从肺癌逐步转移到泛癌种。这种变化的一个重要标志,也是异常大队列的前瞻性研究。2020 年5月,燃石医学公司宣布将于多家临床研究机构合作,正式启动中国首个超万人前瞻性泛癌种早筛研究“PREDICT”,预期纳入超过14000例受试者,拟覆盖9个癌种(增加胃癌、胆管癌、头颈癌),这也意味着燃石医学泛癌种早筛项目正式进入临床验证阶段。

同年 7 月,鹍远基因将旗下产品PanSeer ?的大型自然人群队列研究结果发表在国际权威期刊 Nature Communication 上,成为继GRAIL、Thrive Earlier Detection之后,全球第三个公布泛癌种早筛大规模临床数据的公司。数据表明,PanSeer?检测能够比临床诊断最多提前 4 年发现肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等5 种癌症的微量ctDNA 甲基化信号。

尽管在现有条件下,肿瘤早筛的临床试验涉及还有许多细节需要完善,但临床证据被置于前所未有的重要位置,这本身就是对过往的颠覆,也足以重新定义肿瘤早筛的未来。

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