此外，另一种SMO拮抗剂saridegib在1期试验中与5－氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）联合使用，随后在2期试验中与吉西他滨联合使用，这两项试验均在先前未经治疗的晚期PC患者中进行。尽管I期试验报告了抗肿瘤活性和可接受安全性的早期证据，但在II期研究中显示出实验药物的有害影响，导致在初步分析后中止试验。

聚乙二醇透明质酸酶α（PEGFH20）在临床前的动物模型中被证明可以在TME中降解透明质酸，从而增加对癌细胞的药物输送。在一项II期试验中研究了PEGPH20，该试验纳入了279名先前未经治疗的PC患者，随机分为蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨（含或不含PEGPH20）。实验组中位PFS显著增长（p＝0．049），ORR提高（45％ vs 31％），但没有记录OS的益处。

TGF－β是PC的另一个潜在靶点，因为其能够促进细胞生长、上皮细胞向间充质细胞转化、细胞外基质重塑和免疫抑制。Galunisertib是一种I型TGF－β受体抑制剂，在Ib／II期试验中与吉西他滨联合使用，作为晚期PC的一线治疗。在II期部分，156名患者被随机分为两组，一组接受Galunisertib治疗，另一组接受安慰剂治疗。中位OS在安慰剂组为7．1个月，在galunisertib组为8．9个月，药物耐受性良好。

JAK／STAT抑制剂

Janus激酶／信号转导子和转录激活子（JAK／STAT）途径参与多种分子的信号转导，包括细胞因子、白细胞介素和生长因子。人类有四个JAK家族成员（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和七个STAT家族成员（STAT1－4、STAT5A、STAT5B和STAT6）。JAK／STAT通路在癌症中经常发生变化，主要是由于STAT3和STAT5A／B的上调，在细胞增殖、凋亡、代谢变化、EMT和促进免疫抑制反应中起着重要作用。

口服STAT3抑制剂Napabucasin在一项Ib／II期试验中表现出良好的活性，该试验纳入了59名转移性PC患者，与蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合使用。DCR为78％，包括2个CR（3．4％）和26个PR（44．1％）。PFS和OS的中位数分别为7．1个月和9．6个月。在50名可评估患者中，DCR为92．0％，ORR为56％，未发生剂量限制性不良事件。

基于这些结果，后续又开始一项随机III期研究，评估纳Napabucasin联合蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨作为转移性PC患者一线治疗的疗效和安全性。不幸的是，经过中期分析后，试验因无效而终止。

Ruxolitinib是一种JAK1／2抑制剂，在两项随机III期试验中与卡培他滨联合使用，在一线治疗后出现疾病进展的晚期PC患者中进行试验。在进行中期分析后，该研究再次因无效而终止。目前，还有JAK1抑制剂itacitinib正在与pembrolizumab联合用于晚期实体瘤（包括PC）的评估中。  

NTRK抑制剂

原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括三种跨膜蛋白受体（TrkA、TrkB和TrkC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码），它们调节神经元发育和功能的许多方面。涉及NTRK1／2／3基因的染色体易位导致TRK激酶的组成性激活和异常表达。

最近，针对NTRK融合阳性肿瘤的特异性靶向治疗已经出现。Larotretinib是一种高选择性口服TRK抑制剂，在3项单臂临床试验中进行了测试，共纳入55名TRK融合阳性癌症患者。结果令人鼓舞；ORR为75％，1年后仍有71％的持续应答和55％的无进展患者。唯一的一名PC患者达到PR，DOR和PFS未达到。

基于这些结果，2018年11月，FDA批准Larotretinib用于治疗NTRK融合阳性肿瘤的成人和儿童患者。  

靶向肿瘤代谢

癌细胞表现出大量的代谢修饰，例如pH稳态的改变以及离子转运系统的相关修饰，这可能是治疗的潜在靶点。在PC中，驱动细胞生长的基因突变，如KRAS，已被证明会改变代谢途径。

Devimistat是丙酮酸脱氢酶和α－酮戊二酸脱氢酶的选择性抑制剂，这两种酶是肿瘤细胞三羧酸循环的关键酶。三羧酸代表了对DNA损伤剂的抗性来源，因此，使用devimistat可能增强肿瘤对化疗药物（如铂衍生物）的敏感性。一项I期试验测试了devimistat和改良FOLFIRINOX联合应用在转移性PC患者中的疗效和安全性，ORR为61％，包括3个CRs。基于这些结果，目前正在对转移性PC患者进行改良FOLFIRINOX联合devimistat的III期试验。

羟基氯喹作为一种潜在的抗肿瘤药物来源于其对细胞自噬的抑制作用。细胞自噬可以通过细胞内细胞器的分解代谢支持肿瘤后期生长，为肿瘤增殖提供营养。一项II期试验将羟基氯喹作为单药治疗转移性PC患者，但未能证明抗肿瘤活性。

另外一项II期试验评估了将羟基氯喹加入吉西他滨／蛋白结合型紫杉醇作为晚期PC患者的一线治疗。该研究未能证明羟基氯喹对OS的益处，但与单纯化疗相比，实验组的ORR显著提高（38．2％ vs 21．1％，p＝0．047）。

最近，一项II期研究探索了在吉西他滨／蛋白结合型紫杉醇中加入大剂量羟基氯喹作为可切除PC患者的术前治疗。该研究证明，与单纯化疗组相比，羟基氯喹加化疗组的病理性肿瘤反应显著改善（p＝0．00016）。目前，还有一些试验正在进行中，目的是评估羟基氯喹在PC中不同组合的疗效。

免疫疗法

众所周知，PC对免疫治疗无效，主要是由于免疫抑制性TME，其特征是缺乏高质量的肿瘤浸润效应T细胞以及作为免疫细胞浸润屏障的异质致密基质。                  

目前，PC免疫治疗的唯一潜在目标人群是微卫星高不稳定性（MSI－H）肿瘤患者亚群，其中免疫检查点抑制剂pembrolizumab显示了令人满意的ORR。然而，该亚组仅代表一小部分（小于1％）PC患者。

在一项II期试验中，评估了抗CTLA－4单抗ipilimumab对27例局部晚期或转移性PC患者的疗效，但没有任何生存益处。最近的一项II期试验评估了使用抗CTLA4和抗PD－L1药物的双重免疫检查点阻断策略，同样没有令人鼓舞的结果。随后在一项Ib／II期试验中评估了使用标准化疗（吉西他滨加蛋白结合型紫杉醇）并添加PD－1抑制剂pembrolizumab的联合策略，中位OS和PFS分别为9．1个月和15．0个月，但试验未达到其主要终点，即＞15％的CR率。最近一项II期试验评估了双重免疫检查点阻断联合一线化疗，接受durvalumab联合tremelimumab结合标准化疗，不幸的是，免疫检查点抑制剂的添加并未导致OS、PFS或ORR中位数的显著改善。

ICI与肿瘤疫苗的结合也正在探索中。GVAX是一种全细胞疫苗，由辐照过的异基因PC细胞组成，通过基因工程可分泌粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子，似乎可将肿瘤从非免疫原性转化为免疫原性。此外，其给药导致免疫检查点分子（如PD－1和PD－L1）的上调，表明其与ICI的潜在协同作用。在一项II期试验中，与单独使用ipilimumab相比，ipilimumab加GVAX似乎在中位OS方面产生了益处，尽管没有达到统计学意义。

Algenpantucel－L是一种异基因PC疫苗，由两个人类PDAC细胞系（HAPa－1和HAPa－2）组成，通过使用逆转录病毒转移小鼠αGT基因以表达α半乳糖。Algenpantucel－L作为化疗和放疗的辅助治疗在70例PC切除患者中进行了测试，algenpantucel－L的加入改善了无病生存率（DFS）和OS。然而，后续的III期试验并未证实先前的发现。

吲哚胺2，3双加氧酶（IDO）是一种色氨酸分解代谢酶，在外周免疫耐受的正常调节以及免疫治疗抵抗机制中起着关键作用。一项I期研究表明，IDO抑制剂indoximod与吉西他滨／蛋白结合型紫杉醇联合化疗具有良好的抗肿瘤活性。33例转移性PC患者的ORR为37％（包括1 例CR）。

趋化因子及其受体CCL2／ CCR2轴驱动肿瘤微环境中的趋化抗性和免疫抑制机制。因此，CCR2阻断可能是一种有希望的PC免疫治疗策略。PF－04136309是一种CCR2抑制剂，与FOLFIRINOX联合应用于边缘可切除和局部晚期PC患者，ORR达到49％。最近，一项Ib期研究在21名先前未经治疗的晚期PC患者中测试了PF－04136309与标准化疗的联合作用。然而，抗肿瘤活性与单纯化疗获得的活性相似（ORR 23．8％），并且观察到相对较高（24％）的肺毒性，这引起了对这种联合用药安全性的担忧。

目前，有多个正在进行的临床试验，正在评估免疫疗法治疗PC的多种策略。

小结

与其他类型的肿瘤相比，胰腺癌的治疗进展很少，目前化疗仍然是治疗的主要手段。对BRCA突变体PC的Olaparib维持治疗的批准代表了对此类顽固性疾病进行个性化治疗的一项令人鼓舞的成就，并为研究具有与PARPi潜在协同作用的各种药物打开了大门，包括免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂。

新药物的出现，包括用于NTRK融合阳性肿瘤的NTRK抑制剂或用于MSI－H肿瘤的pembrolizumab等与肿瘤类型无关的疗法，保证了通过实施基因检测在不同PC患者亚群中寻找新的治疗方案。PC的分子异质性可能要求根据个体肿瘤特征采取多种多样的治疗方法。

总之，尽管过去有许多令人失望的结果，但一些研究性治疗已经展现出可应用的前景，这些代表了PC个性化药物未来的坚实希望。

参考文献：

1．Hacking Pancreatic Cancer：Present and Future of Personalized Medicine． Pharmaceuticals （Basel）． 2021Jul； 14（7）： 677．