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脑胆固醇调节阿尔茨海默病斑块

由斯克里普斯研究所(Scripps Research,TSRI)的科学家领导的一个团队使用先进的成像方法来揭示大脑中阿尔茨海默病相关蛋白β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的产生如何受到胆固醇的严格调控。

斯克里普斯研究所官网8月13日消息

这项即将发表在 8 月 17 日《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上的研究[1]推进了对阿尔茨海默病如何发展的理解,并强调了长期被低估的脑胆固醇的作用。这些发现还有助于解释为什么遗传研究将阿尔茨海默病的风险与称为载脂蛋白 E (ApoE) 的胆固醇转运蛋白联系起来。

研究将于2021年8月17日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(最新影响因子:11.205)杂志上

“我们的研究表明,胆固醇在神经元中主要作为一种信号,决定了 Aβ 的产生量——因此,将胆固醇带到神经元的 ApoE 会影响阿尔茨海默病的风险应该不足为奇,”该研究的共同资深作者Scott Hansen 博士说,他是斯克里普斯研究所(佛罗里达州所)分子医学系副教授。

该研究的另一位共同资深作者是弗吉尼亚大学医学院(University of Virginia School of Medicine)医学系助理教授、医学博士 Heather Ferris博士。该研究的第一作者 Hao Wang 是Hansen实验室的研究生。

了解 Aβ

阿尔茨海默病脑中的一种 Aβ 可以形成大的、不溶性的聚集体,聚集成大块或“斑块”——这是尸检时该疾病最显著的特征之一。遗传证据将 Aβ 亚型的产生与阿尔茨海默病相关联,但 Aβ 在健康大脑和疾病中的作用仍然是一个有争议的话题,因为 Aβ 清除疗法的许多临床试验都难以显示出益处。

在这项新研究中,Hansen 和他的同事仔细研究了胆固醇与 Aβ 生成的关系。各种先前的研究已经提出了胆固醇的作用,但由于技术限制,从未直接证实。科学家们使用一种称为超分辨率成像(super-resolution imaging)的先进显微镜技术来“观察”活小鼠的细胞和大脑,并追踪胆固醇如何调节 Aβ 的产生。

他们专注于由称为星形胶质细胞的重要辅助细胞在大脑中产生的胆固醇,并发现它是由 ApoE 蛋白携带到神经元外膜的。在那里,它似乎有助于维持胆固醇和相关分子的集群,俗称“脂筏”( lipid rafts)。脂筏的作用还没有被很好地理解,部分原因是它们太小了,用普通的光学显微镜无法成像。随着技术的进步,它们越来越被认为是信号分子聚集在一起执行关键细胞功能的枢纽。

产生 Aβ 的蛋白质淀粉样前体蛋白(APP)也位于神经元膜中。研究人员表明,ApoE 及其胆固醇使 APP 与附近的脂筏接触。在脂筏中发现了裂解 APP 形成 Aβ 的酶。他们发现阻断胆固醇的流动会使 APP 与脂筏脱离接触,从而有效地阻止 Aβ 的产生。

胆固醇和大脑健康

然后,科学家们在年老的“3xTg-AD”小鼠中进行了一系列实验,这些小鼠经过基因工程改造以过量产生 Aβ、形成 Aβ 斑块,并广泛地用于模拟阿尔茨海默病。他们发现,当他们关闭小鼠的星形胶质细胞胆固醇生成时,Aβ 生成量骤降至接近正常水平,并且 Aβ 斑块几乎消失了。通常在这些小鼠中看到的另一个典型的阿尔茨海默病征兆是一种称为 tau 的神经元蛋白的缠结聚集体的积累——这些聚集体也消失了。

通过确认和阐明星形胶质细胞产生的胆固醇在 Aβ 产生中的作用,该研究表明,针对这一过程,值得探索预防阿尔茨海默病进展的潜力。

然而,Hansen指出,胆固醇是大脑许多其他生物过程所需要的,包括维持正常的警觉和认知。他的实验室在2020年的一项研究[2]中发现,全身麻醉剂会严重干扰神经元中胆固醇的作用,可以通过一种共同的机制诱导意识不清。

2020年研究于5月28日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(最新影响因子:11.205)杂志上

“你不能仅仅消除神经元中的胆固醇,需要胆固醇来为 Aβ 产生和正常认知设定适当的阈值,”Hansen说。

这些发现为促进阿尔茨海默病发展的潜在因素提供了新的证据。ApoE 基因的一个常见变体,称为 E4 变体,是迟发性阿尔茨海默病的最大风险因素,Hansen及其同事在研究中发现的证据表明,与更常见、风险较低的 E3 变体相比,这种变体,以某种方式促进 APP 与脂筏的关联,从而促进 Aβ 的产生。

弗吉尼亚大学医学院

Hansen和他的实验室目前正在研究ApoE的胆固醇运输和大脑中脂筏的维持如何不仅影响Aβ的产生,还影响大脑炎症——阿尔茨海默病的另一个特征,有助于大脑的破坏,但其原因尚不清楚。

Hansen说:“这里有一个中心机制的建议,涉及胆固醇,这可能有助于解释为什么Aβ斑块和炎症在阿尔茨海默病的大脑中如此突出。”

斯克里普斯研究所(佛罗里达所)

参考文献

Source:Scripps Research Institute

Discovery highlights role of brain cholesterol in Alzheimer’s

References:

[1].Hao Wang, Joshua A. Kulas, Chao Wang, David M. Holtzman, Heather A. Ferris, Scott B. Hansen. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (33): e2102191118 DOI: 10.1073/pnas.2102191118

[2]. Pavel MA, Petersen EN, Wang H, Lerner RA, Hansen SB. Studies on the mechanism of general anesthesia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 16;117(24):13757-13766. doi: 10.1073/pnas.2004259117. Epub 2020 May 28. PMID: 32467161; PMCID: PMC7306821.

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