一项新研究探讨了多种神经退行性疾病的发病机制，让我们了解蛋白质 TDP-43 在我们细胞中的作用。

埃默里大学

1月23日消息

来自埃默里大学（Emory University）人类遗传学系的 Bing Yao 实验室在《细胞报告》（Cell Reports）杂志上发表的一篇新论文，深入探讨了多种神经退行性疾病（如肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默病）的发病机制。

研究于2024年1月6日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：8.8）杂志上

可以用一句话概括：蛋白质 TDP-43 遏止了基因僵尸（转座子）。

Yao 说，僵尸只是故事的一部分，但它们代表了一个窗口，让我们了解蛋白质 TDP-43 在我们细胞中的作用，以及当它的功能失效和细胞的调节机制崩溃时会发生什么。

TDP-43 是研究神经退行性疾病的研究者所熟悉的一种臭名昭著的易聚集蛋白。它就像淀粉样蛋白和 tau 蛋白，但也可能没有那么出名。TDP-43 的细胞质聚集体被认为是肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的“病理标志”，它的聚集体也可以在阿尔茨海默病的大脑样本中发现。

“大多数关于 TDP-43 功能的研究都将其作为一种 RNA 结合蛋白，” Yao 说，“但我们的分析确实抓住了它是如何在全基因组和表观遗传方面发挥作用的，这一点尚未得到充分认识。”

Yao 和他的同事想要研究当 TDP-43 在细胞质中聚集在一起时发生了什么，从而没有在细胞核中发挥应有的作用。因此，他们创建了 TDP-43 基因长期抑制的细胞系。这些细胞分裂得更慢，对 DNA 损伤也更敏感，但它们仍然存活。

对问题的详细分析表明，TDP-43 至关重要，其与肿瘤抑制因子 p53 一样，值得被称为“基因组守护者”。

现在我们来看僵尸。在这种情况下，僵尸是转座子，即偶尔移动的类似于逆转录病毒的序列，构成了我们基因组的大部分。

转座子（TE）通常处于非活动状态，不表达，但如果它们被激活，细胞会发生多种不良情况，如 DNA 损伤、炎症和衰老。因此，细胞有办法防止转座子占据主导地位。

作者的分析表明，在缺乏 TDP-43 的情况下，大量转座子被激活。虽然其他实验室已经表明没有 TDP-43 会导致转座子发生不稳定的状况，但转座子本身的序列非常相似，因此很难进行分析。通过观察基因组背景，这篇论文能够评估哪些转座子家族被激活。

Yao 和他的同事们还分析了 TDP-43 缺乏对整个基因组的影响。正常情况下，TDP-43 维持核中的三链 RNA-DNA 结构（即R-环），并促进其加工处理。如果没有 TDP-43，R-环的格局就会发生变化。一些基因显示更多的 R-环，而另一些基因则显示更少的 R-环。

DNA 羟甲基化的模式（与活性基因相关的表观遗传修饰）也会发生变化。此外，缺乏 TDP-43 似乎会干扰增强子和启动子之间的长距离相互作用，这对于正确的基因表达至关重要。

Yao 说：“我们的发现表明，除了 TDP-43 外，其他 RNA 结合蛋白也可能具有这种全基因组作用。”

就下一步而言，Yao 的团队计划分析来自阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症患者的死后组织样本，因为确认相同机制在人类疾病中起作用非常重要。

从治疗角度出发，一些尚无定论的临床试验已经在肌萎缩性侧索硬化症患者中测试了抗逆转录病毒药物，但 Yao 说，更好的方法是寻找特定的 R-环。他正在制定一种策略，即将 CRISPR/dCas 与一种靶向 RNA/DNA 混合结构（RNAse H）的酶配对。

创立于1836年的埃默里大学

参考文献

Source：Emory University

Protein TDP-43 keeps genetic zombies at bay

Reference：

Yingzi Hou et al, TDP-43 chronic deficiency leads to dysregulation of transposable elements and gene expression by affecting R-loop and 5hmC crosstalk, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113662

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       原文标题 : 蛋白质TDP-43遏制遗传僵尸